2013. szeptember 17., kedd. A Sanghaji Orvostudományi Intézet és a Scripps Kutatóintézet tudósai a lehető legpontosabban meghatározták a HIV által előnyben részesített zárolást az emberi test immunrendszerének sejtjeibe történő belépéshez. Ez egy korreceptor, CCR5, amelyet a védekező sejtek vagy limfociták felszínén találnak. Ez nem az egyetlen út a HIV bejutására, de az egyik legfontosabb.
Az emberi immunhiányos vírusnak (HIV) a CD4 receptornak szüksége van a szervezet különféle limfocitáinak megfertőzésére, de kölcsönhatásba kell lépnie a sejtfelszínen is jelen lévő két társreceptorral: CCR5 vagy CXCR4. Kínai és amerikai kutatóknak sikerült tökéletes képet készíteniük az elsőkről, kiegészítve ezzel azt, amit már készítettek a másik társtulajdonosról.
A tökéletes fénykép nem más, mint a kristálynak nevezett korreceptor nagyfelbontású atomszerkezete, olyasmi, amelyet José Alcamí, a Nemzeti Mikrobiológiai Központ Molekuláris Patológia Területének igazgatója szerint nagyon nehéz elérni az ilyen típusú molekulák, ami igazolja ennek a megállapításnak a rangos „Science” magazinban való közzétételét.
Amint ezt a szakértőt elmagyarázta, a fertőzés kezdetén a HIV 100% -a CCR5 korrektort használ a sejtbe jutáshoz, de a fertőzés során a betegek kb. 40% -ában a vírusok a másikra korrektor, CXCR4. Abban az időben a vírusok megváltoztatják vezetéknevüket, és az „R5 tropizmusról” az „X4 tropizmus” vírusokká válnak. Az egyenlet további bonyolítása érdekében egyes vírusok - az R5X4 trópusok - egyszerre lépnek be a két helyre.
"Ez egy két zárakkal rendelkező ajtó, tehát, ha egyiküket egy droggal blokkolják, a vírus a másik zárral kinyithatja az ajtót" - mondja Alcamí. Ezt a farmakológiai blokkot csak egyszer és csak a CCR5-en sikerült elérni, köszönhetően a Maraviroc-nak, egy gyógyszernek, amelyet manapság használnak szeropozitív gyógyszerekben, amikor az első kezelési sorban jelzett kombinációk némelyike megszűnik működni.
A „Science” publikáció legfontosabb következménye az, hogy a CCR5 kristályos szerkezetéből az e célra ható új gyógyszerek tervezhetők, így megakadályozva a HIV bejutását ezen a társreceptoron keresztül. Ezt az elképzelést pontosan befolyásolja a cikkhez csatolt szerkesztőség, amely a Cornell Egyetem kutatója, Per Johan Klasse írta. A szerző rámutat arra, hogy nemcsak új gyógyszerek előállítására szolgál a CCR5 ellen, hanem javítja a vírus és a sejtek más részeivel, például a borítékkal való kölcsönhatásának ismereteit is.
"A gyógyszereket először úgy lehet megtervezni a számítógépen, majd egy valós módon, amely pontosan megfelel az újonnan meghatározott struktúrának" - mondja Alcamí. Ezen túlmenően a megállapítás hipotetikusan a szeropozitív betegek életminőségének jelentős javulásához vezethet. "Jelenleg már megvan a lehetősége a vírus egyetlen napi tablettával való megfékezésére, de a jövőben egy terápiára gondolhatunk, amelyet hetente kettővel, vagy akár egyszer is be lehet adni." - mondta Alcamí.
Ennek a ko-receptornak a kristályát hozzáadják a vírus más részeiből származó egyéb kristályokhoz, például borítékához vagy integrázhoz és proteázhoz. Mindezek a struktúrák új gyógyszerek kifejlesztéséhez vezettek a HIV ellen, és elmondható, hogy hozzájárultak ahhoz a tényhez, hogy a vírus a legtöbb esetben halálos kimenetelűvé vált a gyógyszeres kezeléssel.
A felfedezés további előnye, hogy "segít megérteni, miért vannak olyan vírusok, amelyek az egyik vagy másik zár mellett részesítik előnyben a bejárati ajtó kinyitását" - magyarázza a CNM szakember.
A tanulmány szerzői hat éve megpróbálták elkészíteni ezt a molekuláris fényképet, mivel Beili Wu, a Materia Medica vezető szerzője a Scripps Research Institute-t választotta posztdoktori képzéséhez HIV társtulajdonosoknál, ahol Raymond Stevens laboratóriumában képzett., egy másik szerző. "Most, hogy megvan a két receptor kétdimenziós szerkezete, nagyon valószínű, hogy meg fogjuk jelenni a HIV elleni terápiák új generációját" - mondta utóbbi sajtóközleményben.
Ennek a kiváló minőségű fényképnek a eléréséhez a tudósok pontosan azt a gyógyszert használták, amely megakadályozza a korreceptor bejutását, mivel az "egy helyzetben stabilizálja a CCR5-et" - magyarázza Alcamí.
A spanyol kutató ismeri kínai és amerikai kollégáinak munkáját. Valójában a „tudomány” tanulmányozása során két munkát idéznek, amelyek közül egy másik spanyol tudós, Javier García Pérez és a Pasteur Intézet kutatói társszerzője. Az egyikben meghatározták a Maraceroc és a korrektort, amellyel működik, a kölcsönhatásokat anélkül, hogy „fel kellett volna húzni” a kristályt. Másrészt a gyógyszerrezisztencia egyes aspektusait vizsgálták, pontosan a felfedezés egy másik lehetséges hasznosságát, amely szintén megkönnyíti annak megértését, hogy egyes esetekben miért szűnik meg ilyen hatékony gyógyszer.
Alcamí szerint jelenleg 26 gyógyszer van a HIV ellen. "Noha a 10 vagy 12 kizárható, mert elavulttá váltak, továbbra is 14-et kapunk. A prioritás nem annyira a nagyobb gyógyszerek számának előállítása, hanem mindenekelőtt a vírusciklus új célpontjaira ható molekulák" - mondja.
Noha a maraviroc az úgynevezett második vonal gyógyszere (ezeket nem írják fel az újonnan diagnosztizált HIV-betegek számára), ez a gyógyszer nagyon fontos, mivel jelenleg egyetlen forgalomba hozott gyógyszer megakadályozza a vírus bejutását a sejtbe, bár - amint azt Alcamí jelzi - ez Nem szabad beavatkozni a vírus felszámolásába.
"Ez egy hatalmas gyógyszer, nagyon kevés toxicitással és nagyon hosszú élettartammal, amely lehetővé teszi, hogy álmodjunk egy jövőbeli terápiás kombinációról, amelyet nem kell naponta beadni" - mondja.
Ideális világban ez a lehetséges kombináció két gyógyszer keverékéből állhat, amely bezárja a HIV átjutását a két társreceptorban. Az első esetében a maraviroc már létezik, bár ez a kristály potenciálisan lehetővé teszi új gyógyszerek kifejlesztését, amelyek célja a CCR5-korrektort HIV-fertőzés megakadályozása. A CXCR4 ko-receptor esetében azonban nem lehetett semmilyen gyógyszert előállítani, bár a kristályt három évig publikálták. "A mérgezés miatt minden kísérlet kudarcot vallott" - fejezi be Alcamí.
Forrás:
Címkék:
Gyógyszerek hírek Különböző
Az emberi immunhiányos vírusnak (HIV) a CD4 receptornak szüksége van a szervezet különféle limfocitáinak megfertőzésére, de kölcsönhatásba kell lépnie a sejtfelszínen is jelen lévő két társreceptorral: CCR5 vagy CXCR4. Kínai és amerikai kutatóknak sikerült tökéletes képet készíteniük az elsőkről, kiegészítve ezzel azt, amit már készítettek a másik társtulajdonosról.
A tökéletes fénykép nem más, mint a kristálynak nevezett korreceptor nagyfelbontású atomszerkezete, olyasmi, amelyet José Alcamí, a Nemzeti Mikrobiológiai Központ Molekuláris Patológia Területének igazgatója szerint nagyon nehéz elérni az ilyen típusú molekulák, ami igazolja ennek a megállapításnak a rangos „Science” magazinban való közzétételét.
Amint ezt a szakértőt elmagyarázta, a fertőzés kezdetén a HIV 100% -a CCR5 korrektort használ a sejtbe jutáshoz, de a fertőzés során a betegek kb. 40% -ában a vírusok a másikra korrektor, CXCR4. Abban az időben a vírusok megváltoztatják vezetéknevüket, és az „R5 tropizmusról” az „X4 tropizmus” vírusokká válnak. Az egyenlet további bonyolítása érdekében egyes vírusok - az R5X4 trópusok - egyszerre lépnek be a két helyre.
"Ez egy két zárakkal rendelkező ajtó, tehát, ha egyiküket egy droggal blokkolják, a vírus a másik zárral kinyithatja az ajtót" - mondja Alcamí. Ezt a farmakológiai blokkot csak egyszer és csak a CCR5-en sikerült elérni, köszönhetően a Maraviroc-nak, egy gyógyszernek, amelyet manapság használnak szeropozitív gyógyszerekben, amikor az első kezelési sorban jelzett kombinációk némelyike megszűnik működni.
Gyakorlati következmények
A „Science” publikáció legfontosabb következménye az, hogy a CCR5 kristályos szerkezetéből az e célra ható új gyógyszerek tervezhetők, így megakadályozva a HIV bejutását ezen a társreceptoron keresztül. Ezt az elképzelést pontosan befolyásolja a cikkhez csatolt szerkesztőség, amely a Cornell Egyetem kutatója, Per Johan Klasse írta. A szerző rámutat arra, hogy nemcsak új gyógyszerek előállítására szolgál a CCR5 ellen, hanem javítja a vírus és a sejtek más részeivel, például a borítékkal való kölcsönhatásának ismereteit is.
"A gyógyszereket először úgy lehet megtervezni a számítógépen, majd egy valós módon, amely pontosan megfelel az újonnan meghatározott struktúrának" - mondja Alcamí. Ezen túlmenően a megállapítás hipotetikusan a szeropozitív betegek életminőségének jelentős javulásához vezethet. "Jelenleg már megvan a lehetősége a vírus egyetlen napi tablettával való megfékezésére, de a jövőben egy terápiára gondolhatunk, amelyet hetente kettővel, vagy akár egyszer is be lehet adni." - mondta Alcamí.
Ennek a ko-receptornak a kristályát hozzáadják a vírus más részeiből származó egyéb kristályokhoz, például borítékához vagy integrázhoz és proteázhoz. Mindezek a struktúrák új gyógyszerek kifejlesztéséhez vezettek a HIV ellen, és elmondható, hogy hozzájárultak ahhoz a tényhez, hogy a vírus a legtöbb esetben halálos kimenetelűvé vált a gyógyszeres kezeléssel.
A felfedezés további előnye, hogy "segít megérteni, miért vannak olyan vírusok, amelyek az egyik vagy másik zár mellett részesítik előnyben a bejárati ajtó kinyitását" - magyarázza a CNM szakember.
A tanulmány szerzői hat éve megpróbálták elkészíteni ezt a molekuláris fényképet, mivel Beili Wu, a Materia Medica vezető szerzője a Scripps Research Institute-t választotta posztdoktori képzéséhez HIV társtulajdonosoknál, ahol Raymond Stevens laboratóriumában képzett., egy másik szerző. "Most, hogy megvan a két receptor kétdimenziós szerkezete, nagyon valószínű, hogy meg fogjuk jelenni a HIV elleni terápiák új generációját" - mondta utóbbi sajtóközleményben.
Ennek a kiváló minőségű fényképnek a eléréséhez a tudósok pontosan azt a gyógyszert használták, amely megakadályozza a korreceptor bejutását, mivel az "egy helyzetben stabilizálja a CCR5-et" - magyarázza Alcamí.
A spanyol kutató ismeri kínai és amerikai kollégáinak munkáját. Valójában a „tudomány” tanulmányozása során két munkát idéznek, amelyek közül egy másik spanyol tudós, Javier García Pérez és a Pasteur Intézet kutatói társszerzője. Az egyikben meghatározták a Maraceroc és a korrektort, amellyel működik, a kölcsönhatásokat anélkül, hogy „fel kellett volna húzni” a kristályt. Másrészt a gyógyszerrezisztencia egyes aspektusait vizsgálták, pontosan a felfedezés egy másik lehetséges hasznosságát, amely szintén megkönnyíti annak megértését, hogy egyes esetekben miért szűnik meg ilyen hatékony gyógyszer.
Alcamí szerint jelenleg 26 gyógyszer van a HIV ellen. "Noha a 10 vagy 12 kizárható, mert elavulttá váltak, továbbra is 14-et kapunk. A prioritás nem annyira a nagyobb gyógyszerek számának előállítása, hanem mindenekelőtt a vírusciklus új célpontjaira ható molekulák" - mondja.
Noha a maraviroc az úgynevezett második vonal gyógyszere (ezeket nem írják fel az újonnan diagnosztizált HIV-betegek számára), ez a gyógyszer nagyon fontos, mivel jelenleg egyetlen forgalomba hozott gyógyszer megakadályozza a vírus bejutását a sejtbe, bár - amint azt Alcamí jelzi - ez Nem szabad beavatkozni a vírus felszámolásába.
"Ez egy hatalmas gyógyszer, nagyon kevés toxicitással és nagyon hosszú élettartammal, amely lehetővé teszi, hogy álmodjunk egy jövőbeli terápiás kombinációról, amelyet nem kell naponta beadni" - mondja.
Ideális világban ez a lehetséges kombináció két gyógyszer keverékéből állhat, amely bezárja a HIV átjutását a két társreceptorban. Az első esetében a maraviroc már létezik, bár ez a kristály potenciálisan lehetővé teszi új gyógyszerek kifejlesztését, amelyek célja a CCR5-korrektort HIV-fertőzés megakadályozása. A CXCR4 ko-receptor esetében azonban nem lehetett semmilyen gyógyszert előállítani, bár a kristályt három évig publikálták. "A mérgezés miatt minden kísérlet kudarcot vallott" - fejezi be Alcamí.
Forrás:
