Az interleukin-6 az egyik legfontosabb jelátviteli molekula, amelyet az immunrendszer sejtjei termelnek. Bár az interleukin-6 többirányú hatást fejt ki, fő feladata a gyulladásos folyamat koordinálása a testben, amelynek során koncentrációja akár 100-szorosára is megnő.
Tartalomjegyzék:
- Interleukin-6 - szerepe a testben
- Interleukin-6 - aktivációs mechanizmus
- Interleukin-6 - vas anyagcsere
- Interleukin-6 - autoimmun betegségek
- Interleukin-6 - elhízás és más anyagcsere-betegségek
- Interleukin-6 - mentális rendellenességek
- Interleukin-6 - meghatározás a laboratóriumban
- Interleukin-6 - meghatározás a laboratóriumban
- Interleukin-6 - célzott terápiák
Az interleukin-6 (rövidítve IL-6) egy jelző molekula, amely a citokinek csoportjába tartozik. Az IL-6-ot elsősorban az immunrendszer sejtjei termelik és választják ki, például:
- monociták
- makrofágok
- limfociták
Ezenkívül olyan nem immunsejtek, mint:
- fibroblasztok
- keratinociták
- kondrociták
- osteoblastok
- endothelium
Emellett egyes rákos sejtek képesek IL-6-t termelni.
Interleukin-6 - szerepe a testben
Az IL-6-t először B-sejt differenciálódási tényezőként azonosították. Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az IL-6-nak több irányú és szisztémás hatása van, például:
- gyulladásos válasz kiváltása és kialakítása
- fehérjeszintézist kiváltó, ún akut fázis
- a csontvelő őssejtjeinek stimulálása, különösen a granulociták és a makrofágok vonalából
- a csontanyagcsere szabályozása az osteoclastok aktiválásával
- a T-sejtek aktiválása és differenciálása
- a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyének stimulálása
- pirogén hatás kiváltása a testhőmérséklet emelésével és a prosztaglandinok termelésének stimulálásával
Érdekes, hogy az IL-6 kettős aktivitású citokin, ami azt jelenti, hogy egyrészt gyulladáscsökkentő hatást mutathat azáltal, hogy aktiválja az ún. a klasszikus jelátviteli út részeként részt vesz a bél hámsejtjeinek szaporodásában és gátolja azok programozott halálát (apoptózis). Másrészt gyulladáscsökkentő hatást vált ki azáltal, hogy aktiválja az ún jelátviteli utakat, majd aktiválja az immunrendszert.
Fiziológiai körülmények között az IL-6 szintje a vérben alacsony. Az IL-6 termelését serkentő fő tényező a bakteriális (pl. LPS) és a vírusantigén. Mikrobiális fertőzés vagy például trauma okozta szövetkárosodás esetén akut immunválasz alakul ki, és az IL-6 szintje gyorsan növekszik.
Interleukin-6 - aktivációs mechanizmus
A mikrobiális antigéneket a sejtes TLR receptorok (Toll-szerű receptorok) ismerik fel, amelyek a makrofágok felszínén. Ezenkívül a nem fertőző ágensek, például az égési sérülések által okozott szövetkárosodás, indukálhatják a sejtek lízisét, amelyet a TLR-ek is felismerhetnek. A TLR aktivációjának következménye, amely az IL-6 expresszióját indukálja a sejtben.
A májat régóta tartják az IL-6 fő célszervének. A máj a fehérjék szintézisén keresztül gyorsan reagál az IL-6 jelenlétére, az ún akut fázis, amely magában foglalja: C-reaktív fehérje (CRP), szérum amiloid A (SAA), fibrinogén, hepcidin, haptoglobin és alfa-1-antitripszin. Ezért a klinikai gyakorlatban az akut fázisú fehérjék vérszintjét alkalmazzák a gyulladás súlyosságának felmérésére.
Az IL-6 ezután számos immunsejtet aktivál, például T-sejteket és B-sejteket, amelyek antitestet termelő plazmasejtekké alakulnak át. Amikor az IL-6 eléri a csontvelőt, serkenti többek között a vér őssejtjeinek differenciálódását. a vérlemezkéket felszabadító megakariociták érése. A vérlemezkék növekedése a gyulladásra jellemző.
A fent említett mechanizmusok segítségével az IL-6 elindítja és szabályozza az akut gyulladásos választ, és megkönnyíti annak perzisztens fázisba történő előrehaladását. A perzisztens fázis meghosszabbítása az immunrendszer sejtjeinek felhalmozódását és elpusztulását eredményezi. Ezért az IL-6 termelését szigorúan szabályozni kell, mivel annak helytelen mennyisége gyulladásos betegségek, például rák vagy autoimmun betegségek kialakulását eredményezheti.
Interleukin-6 - vas anyagcsere
Az IL-6 indukálja a hepcidin termelését, amely a vas transzport mechanizmusainak befolyásolásával befolyásolja a vasszint szabályozását. Így a hepcidin gátolja a makrofágokból és a hepatocitákból a vas felszabadulását, valamint annak újbóli felszívódását a belekben.
Ennek a mechanizmusnak megvan a biológiai igazolása, mert a fertőzés során a vashiány korlátozza a mikroorganizmusok szaporodását, és a fertőzésellenes védekezés egyik mechanizmusa.
A hosszan tartó gyulladás és a túlzott hepcidin következménye a krónikus betegségekkel járó vérszegénység.
Interleukin-6 - autoimmun betegségek
Az IL-6 megkönnyíti a megszerzett immunválasz kialakulását és irányítja annak lefolyását. A Th-limfociták (helper) különféle populációi fontos szerepet játszanak az immunválaszban, és megfelelő citokinek által aktiválva megkülönböztethetik az immunválasz meghatározott irányát.
Az IL-6 indukálja a Th limfociták differenciálódását Th17 limfocitákká, ami hozzájárul a bakteriális vagy gombás fertőzések elleni védelemhez. Másrészt az IL-6 gátolja a Th1 limfociták differenciálódását, amelyek szerepet játszanak az immun homeosztázisban.
Úgy gondolják, hogy a Th17 limfociták javára történő szabályozás zavara részt vesz az autoimmun betegségek kialakulásában, mivel ez megzavarja a saját szövetek immun toleranciáját. Ezért, bár az IL-6 számos fertőző betegségben védő lehet, aktivitása kulcsfontosságúnak tűnik az autoimmun betegségek patomechanizmusának megértésében.
Ezeket a megfigyeléseket megerősítik egereken és embereken végzett vizsgálatok, amelyek során az IL-6 termelésének blokkolása csökkenti a fogékonyságot a Castleman-kórra, a reumás ízületi gyulladásra vagy a szisztémás lupus erythematosusra.
Interleukin-6 - elhízás és más anyagcsere-betegségek
Jelenleg feltételezik, hogy az elhízás olyan betegség, amelyet alacsony fokú krónikus gyulladás kísér. A kóros zsírszövetben található gyulladásgátló makrofágok az egyik legfontosabb IL-6 források a túlsúlyos embereknél.
A zsírszövetből származtatva az IL-6 káros hatással lehet többek között a szervezet anyagcseréjére. a túlzott lipolízis és triglicerid felszabadulás, valamint az inzulinérzékenység csökkenése révén. Kimutatták, hogy az IL-6 koncentrációja a vérben szorosan korrelál az elhízással, az inzulinrezisztenciával és a metabolikus szindrómával.
Interleukin-6 - mentális rendellenességek
Nagyon gyakran autoimmun vagy anyagcsere-betegségben szenvedők szenvednek krónikus fáradtságtól, alvászavaroktól és a túlzott nappali álmosságtól.
Ennek egyik oka lehet az immun-gyulladásos út aktiválása, amelyet az IL-6 indít el, amely összeköttetésként működik az immunrendszer és az idegrendszer között. Ezért képes szabályozni a neurohormonális gazdaságot.
Érdekes módon az IL-6 koncentrációja a testben szinkronban van a cirkadián ritmussal, ahol koncentrációja nappal alacsonyabb, éjszaka pedig magasabb. Ez magyarázhatja a somnolencia előfordulását a nem fiziológiai szintjein a nap folyamán.
Az a képesség, hogy a gyulladás, különösen az IL-6 befolyásolja a neurotranszmitterek, például a szerotonin szintjét, arra a feltételezésre vezetett, hogy a gyulladásgátló citokinek társulhatnak mentális rendellenességekkel, például depresszióval vagy skizofréniával. Az IL-6 befolyásolhatja az agy metabolikus útvonalait:
- a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktiválása, ami a stressz hormon - kortizol fokozott szekrécióját eredményezi.
- a szerotonin és a melatonin szintjének csökkentése a triptofán kinurenin útvonalra való áttérése következtében (a triptofán a prekurzor a szerotonin, majd a melatonin szintézisének)
- neurogenezis, azaz új idegsejtek létrehozásának folyamata (különösen a hippocampusban)
Kimutatták, hogy a depresszióban szenvedő emberek növelik az immunrendszer sejtjeinek aktivitását és növelik az IL-6 koncentrációját a vérükben.
Ezeket a megfigyeléseket laboratóriumi patkányokkal végzett vizsgálatok is megerősítik, amelyeknek szubkután citokinek bizonyos keverékeit adták be.
Rágcsálóknál a depresszióra jellemző tüneteket - fáradtságot, álmatlanságot és étvágyhiányt okozott. A tudományos irodalomban ezt "depresszió gyulladásos elméletének" nevezik.
Kimutatták, hogy a gyermekkorban az IL-6 magasabb szintje (ami például traumás tapasztalatokból eredhet) a felnőttkorban a depresszió és a pszichózis kialakulásának fokozott kockázatával jár. Az IL-6 szintjének emelkedését súlyos skizofréniában és bipoláris rendellenességben szenvedőknél is megfigyelik. Érdekes módon szintje jelentősen csökken a kezelés után és remisszióban.
Interleukin-6 - meghatározás a laboratóriumban
Tanulmányok azt mutatják, hogy a proinflammatorikus citokinek, ezen belül az IL-6 koncentrációjának növekedése az idősekben 2-4-szer nagyobb, mint a fiatalokban. Ezt a jelenséget "gyulladásnak" nevezik, amely az öregedést kísérő gyulladás.
Bár ennek a jelenségnek a molekuláris alapja még nem tisztázott, úgy gondolják, hogy többek között a nemi hormonok koncentrációjának változásai az életkor előrehaladtával, mivel az IL-6 termelődése tőlük függ.
A vérben megemelkedett IL-6-szintet figyeltek meg posztmenopauzás és andropauzális betegeknél. Úgy gondolják, hogy az IL-6 koncentrációjának növekedése a korral az egyik oka lehet az öregedési rendellenességeknek, amelyek hasonlítanak a krónikus gyulladás tüneteihez, például csontritkuláshoz, vérszegénységhez vagy a CRP fehérje növekedéséhez.
Interleukin-6 - meghatározás a laboratóriumban
Gyulladásos körülmények között az IL-6 koncentrációja akár 100-szorosára is növekedhet, ezért a vérben való koncentrációja a gyulladás érzékeny, de nem specifikus indikátora lehet. Az IL-6 koncentrációját az éhgyomri vénás vérből határozzuk meg.
Az IL-6 koncentrációja növekedhet:
- autoimmun betegségek esetén, például rheumatoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyulladásos bélbetegségek
- neoplasztikus, például vastagbélrák, májrák, limfómák
- neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór
- tüdőbetegségek, például asztma
- bakteriális és vírusos fertőzések
- metabolikus betegségek, például elhízás, 2-es típusú cukorbetegség, metabolikus szindróma
- krónikus betegség vérszegénység
- mentális rendellenességek, például depresszió, skizofrénia
- csontritkulás
- trombózis
- transzplantátum kilökődési reakciók
- szülészeti szövődmények
A vér IL-6 koncentrációjának értékelése a klinikai gyakorlatban lehetővé teszi:
- a fertőzés súlyosságának értékelése
- szepszis diagnózis, különösen újszülötteknél
- a prognózis értékelése akut hasnyálmirigy-gyulladásban és tüdőgyulladásban
- a transzplantátum kilökődésének korai kockázatértékelése
- a beteg állapotának figyelése műtétek után
- a fenyegetett terhesség figyelemmel kísérése
Interleukin-6 - célzott terápiák
Tekintettel arra, hogy az IL-6 által közvetített gyulladás sok krónikus betegséghez társul, fontos terápiás célpont lehet. T.
Az okilizumab egy humanizált monoklonális IgG antitest, amely az IL-6 receptor ellen irányul. A tocilizumab a receptorhoz kötődve blokkolja jelátvitelét az IL-6-on keresztül.
A tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatok az 1990-es évek végén kezdődtek, és először hivatalosan 2005-ben hagyták jóvá Japánban a Castleman-kór kezelésére.
Azóta a tocilizumabot első sorban alkalmazzák biológiai terápiaként a mérsékelt vagy súlyos reumás ízületi gyulladás kezelésére több mint 100 országban, valamint a juvenilis idiopátiás ízületi gyulladással Japánban, Indiában, az Egyesült Államokban és az Európai Unióban.
Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak a tocilizumab más krónikus betegségekben mutatott hatékonyságának értékelésére.
Egy másik antitest, amely blokkolja az IL-6 útvonalat, a szirukumab, amely jelenleg klinikai vizsgálatokon megy keresztül depressziós rendellenességek kezelésében.
Irodalom:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. és mtsai. Interleukin-6 skizofréniában - van-e terápiás relevancia? Pszichiáter frontja. 2017, 8., 221. o.
- Grygiel-Górniak B. és Puszczewicz M. Fáradtság és interleukin 6 - sokoldalú kapcsolat. Reumatológia 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. és Kishimoto T. A kétarcú IL-6 citokin a gazda védekezésében és betegségeiben. Int J Mol Sci. 2018, 19. (11), 3528.
- Kontny E. és Maśliński W. Interleukina 6 - biológiai jelentőség és szerep a rheumatoid arthritis patogenezisében. Reumatológia 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. és Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 és a hosszú élettartam. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. és mtsai. Az Il-6 prognosztikai hasznosságának értékelése a gyulladásos reakcióban. Ápolás aneszteziológiában és intenzív terápiában 2015, 1 (1), 31–38.
Olvassa el a cikk további cikkeit
