Philadelphia kromoszóma és leukémia. Mi a Philadelphia kromoszóma?

A Philadelphia kromoszóma egy véletlenszerűen bekövetkező spontán mutáció eredményeként keletkezik. A Philadelphia kromoszóma felfedezése volt az orvostörténelem első bizonyítéka arra, hogy a genetika a rák kialakulásához kapcsolódik. Mi a Philadelphia kromoszóma? Milyen betegségeket kísérhet? Milyen hatásai vannak a Philadelphia kromoszómának?

Tartalomjegyzék

1. Hogyan szerveződik az emberi genetikai anyag? Mik a kromoszómák?
2. Mi a Philadelphia kromoszóma?
3. Miért alakul ki a Philadelphia kromoszóma?
4. Philadelphia kromoszóma és neoplasztikus folyamatok
5. A Philadelphia kromoszóma szerepe a leukémiák diagnosztizálásában és kezelésében

A Philadelphia kromoszóma az emberi genetikai anyag szerveződésének rendellenessége, amely a vérrák - leukémiák - kialakulásának hajlamával jár. 1959-ben két Philadelphiában dolgozó amerikai tudós krónikus myeloid leukémiában (CML) szenvedő betegek vérsejtjeit tanulmányozta. A kísérletek során észrevették a rendellenesen felépített, megrövidült kromoszómák jelenlétét. Ezt a néhány hematológiai rákra jellemző eltérést később Philadelphia kromoszómának nevezték.

Hogyan szerveződik az emberi genetikai anyag? Mik a kromoszómák?

Mielőtt a Philadelphia kromoszóma részletes leírásával foglalkoznánk, érdemes röviden bemutatni az emberi genetikai anyag helyes szervezését.

Testünk minden sejtjének van egy genetikai kódja - a DNS kettős szála, amely tartalmazza a sejt megfelelő fejlődéséhez és aktivitásához szükséges összes információt. Nem nehéz kitalálni, hogy ezen információk mennyisége hatalmas, ami elképzelhetetlenül hosszúvá teszi a DNS-szálat. Ebben a formában a DNS-nek nem lenne esélye beilleszkedni a sejtmagba - ezért speciálisan tömöríteni és csomagolni kell. Ezeket a szorosan csavart DNS-kötegeket kromoszómának nevezzük.

Helyesen, minden sejt 23 kromoszómapart tartalmaz, összesen 46 kromoszómát. Mindkét párban az egyik kromoszóma az anyától, a másik az apától öröklődik. Az utolsó kromoszómapárt nemi kromoszómának nevezzük - ezek a nőstény XX, a hím XY kromoszómák.

Minden kromoszómának rengeteg olyan génje van, amelyek a test szükségleteitől függően egy adott pillanatban aktiválhatók vagy inaktiválhatók. Az, hogy mely gének vannak aktivált állapotban, a sejt tényleges aktivitásává alakulnak - függetlenül attól, hogy az adott pillanatban szaporodik-e, termel-e fehérjéket, vagy pihen-e.

A kromoszómákba csomagolt emberi DNS állandó használatban marad - folyamatosan ellenőrzi a sejt aktivitását. A DNS a sejtmag napi folyamatai során megváltoztatható és károsodhat. A genetikai anyagban bekövetkező ilyen változásokat mutációknak nevezzük.

A mutációk különböző méretűek és következményekkel járhatnak. Bizonyos minimálisan eloszló mutációk gyakran nincsenek hatással a sejtek életére. A teljes kromoszómák szerkezetét megváltoztató nagy mutációkat strukturális kromoszóma-rendellenességeknek nevezzük.

A sejt számos védelmi rendszerrel rendelkezik, hogy folyamatosan eltávolítsa a felmerülő mutációkat. Sajnos egyes tényezők (például öregedés vagy környezeti tényezők, például ionizáló sugárzás) miatt a DNS-helyreállító rendszerek hatástalanná válhatnak. Ilyen helyzetben a mutáció állandóvá válik, és genetikai betegség kialakulásához vezethet.

Mi a Philadelphia kromoszóma?

A Philadelphia kromoszóma egy példa a kromoszóma szerkezetének rendellenességére. Kialakulásáért a kölcsönös transzlokáció felelős, vagyis egy olyan típusú mutáció, amelyben két kromoszóma megtörik és karjuk töredékeit kicserélik egymással.

A Philadelphia kromoszóma akkor jön létre, amikor a csere a 9. és 22. kromoszóma között megy végbe. A kölcsönös transzlokáció a 9. kromoszóma megnyúlásához és a 22. kromoszóma megrövidüléséhez vezet.

A citogenetikai vizsgálat eredményeként a Philadelphia kromoszóma jelenlétét a sejtekben sematikusan t (9; 22) (q34; q11) jelöli - ez a rövidítés a hosszú karok (q) specifikus fragmenseinek cseréjét jelöli a 9. és 22. kromoszóma között.

Miért alakul ki a Philadelphia kromoszóma?

Noha a Philadelphia kromoszóma genetikai rendellenesség, nem öröklött tulajdonság. A Philadelphia kromoszóma véletlenszerűen bekövetkező spontán mutáció eredményeként keletkezik - nem tudni, miért fordul elő egyes embereknél, másoknál nem.

Az egyetlen környezeti tényező, amelyről kiderül, hogy a Philadelphia kromoszóma-képződés (valamint a genom szerkezetének egyéb változásai) fokozott kockázatával jár, az ionizáló sugárzásnak való kitettség.

Philadelphia kromoszóma és neoplasztikus folyamatok

Most, hogy tudjuk, hogyan képződik a Philadelphia kromoszóma, érdemes megkérdezni: milyen hatásai vannak a sejtben való jelenlétének? Sajnos a kromoszómatöredékek cseréje a megjelenés megváltoztatása mellett sokkal súlyosabb következményekkel jár.

Itt kell megjegyezni, hogy a genetikai anyag specifikus fragmensei átkerülnek a kromoszómák közé. A Philadelphia kromoszóma esetében a BCR gén a 22. kromoszómából az ABL gén régiójába kerül, amely a 9. kromoszómán helyezkedik el. Ily módon létrejön az úgynevezett fúziós gén, vagyis két gén összekapcsolásával jön létre.

Az ABL gén a gének egyedülálló csoportjába tartozik, az úgynevezett proto-onkogének. Normális körülmények között működése állandó felügyelet alatt marad - a gént folyamatosan "figyelik", hogy ne aktiválódjon túlzottan. A BCR-ABL gének kombinálása ennek a kontrollnak a veszteségét okozza. Az ABL ezután onkogénné válik - vagyis génvé válik, amely rákhoz vezet.

Az újonnan kialakult BCR-ABL gén egy olyan fehérje folyamatos termeléséhez vezet, amely hatalmas hatással van a sejt aktivitására. Ez a fehérje a kontrollon kívül eső sejtek folyamatos, gyors szaporodásához vezet. Ezenkívül ezek a sejtek abbahagyják a természetes pusztulást és "halhatatlanná" válnak.

A sejtek viselkedésének ezt a leírását a rákkal társítjuk. És helyesen, mert a Philadelphia kromoszóma a leukémia kialakulásának egyik genetikailag meghatározott mechanizmusa.

A leukémia kialakulása a fehérvérsejtek kontrollálatlan szaporodásával jár. A Philadelphia kromoszóma, amely a csontvelő progenitor sejtjeiben található, hatalmas mennyiségű leukocitát termel, amelyek aztán átjutnak a véráramba, és sokféle szervbe behatolhatnak.

A Philadelphia kromoszómához kapcsolódó leukémia leggyakoribb típusa a krónikus myeloid leukémia (CML) - a Philadelphia kromoszómát a betegségben szenvedő betegek több mint 90% -ában észlelik.

Azonban a Philadelphia kromoszóma puszta jelenléte nem az egyetlen alap a leukémia CML-nek minősítéséhez, mivel más típusú leukémia esetén is előfordulhat. Ide tartoznak többek között:

• akut limfoblasztos leukémia (ALL)
• (ritkábban) akut myeloid leukémia (AML)
• vegyes típusú leukémia

A Philadelphia kromoszóma szerepe a leukémiák diagnosztizálásában és kezelésében

A Philadelphia kromoszóma felfedezése számos lehetőséget nyitott meg a leukémiák diagnosztizálásában és terápiájában. A leukémia típusának diagnosztizálása és osztályozása jelenleg többféle kutatáson alapul:

• perifériás vérkép kenéssel
• valamint a csontvelő sejtjeinek tanulmányozása

A citogenetikai diagnosztika (a sejtek mikroszkóp alatt történő nagy látószögű, nagy nagyítással történő megtekintésének képessége) és molekuláris diagnosztika (közvetlen DNS-elemzés) terén elért haladás miatt leukémiás gyanú esetén mind a Philadelphia kromoszóma, mind a BCR-ABL fúziós gén teszteket elvégzik. Jelenlétük megerősítése az alapja a krónikus myeloid leukémia (CML) diagnózisának.

A Philadelphia kromoszóma, amint azt korábban említettük, más típusú leukémia esetén is megtalálható. Ez akkor hasznos tényező a terápia osztályozásában és befolyásolásában - a leukémia specifikus típusa a következő:

• Ph (Philadelphia) -pozitív
• vagy Ph-negatív

Ha a Philadelphia kromoszóma jelen van, akkor a beteg általában alkalmas imatinib és származékainak célzott terápiájára (lásd alább).

A kromoszóma mutációk és a hematológiai daganatok kialakulásával való kapcsolatának felfedezésében történt áttörés mellett a Philadelphia kromoszóma és a BCR-ABL gén kutatása modern, célzott rákellenes terápiás módszerek kifejlesztését eredményezte.

A fehérje - a BCR-ABL gén termékének - felfedezésének köszönhetően, amely a sejtek folyamatos, ellenőrizetlen szaporodását okozza, új gyógyszercsoportokat fejlesztettek ki. Ezt a fehérjét tirozin-kináznak, a gyógyszer aktivitását gátló gyógyszereket nevezzük tirozin-kináz inhibitorok.

Az imatinib volt az első tirozin-kináz-blokkoló, amelyet piacra dobtak. Ennek a gyógyszernek a használata a krónikus myeloid leukémia kezelésében fordulópontot jelentett - a gyógyszer rendkívül hatékony és jelentősen javítja a betegek prognózisát. Jelenleg az Imatinib-hez hasonló hatásmechanizmusú készítmények állnak rendelkezésre a piacon. Használják többek között azoknál a betegeknél, akiknél az Imatinib nem adta meg a várt választ.

A Philadelphia kromoszóma citogenetika szintén hasznos a betegség lefolyásának nyomon követésében és a kezelésre adott válasz értékelésében. A Philadelphia kromoszómával rendelkező sejtek számának csökkenése a csontvelőben pozitív válaszra utal a terápiára.

Bibliográfia:

1. "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
2. "A Philadelphia kromoszóma a leukemogenezisben" Zhi-Je Kang et al., Chin J Cancer. 2016, on-line hozzáférés
3. "A filadelfiai kromoszóma öröksége" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007. augusztus 1.; 117. (8) bekezdés, on-line hozzáférés

A szerzőről

Krzysztof Białoży A krakkói Collegium Medicum orvostanhallgatója, aki lassan belép az orvosmunka állandó kihívásainak világába. Különösen a nőgyógyászat és a szülészet, a gyermekgyógyászat és az életmód orvoslás érdekli. Az idegen nyelvek, az utazás és a hegyi túrázás kedvelője.

Olvassa el a cikk további cikkeit