A Philadelphia kromoszóma egy véletlenszerűen bekövetkező spontán mutáció eredményeként keletkezik. A Philadelphia kromoszóma felfedezése volt az orvostörténelem első bizonyítéka arra, hogy a genetika a rák kialakulásához kapcsolódik. Mi a Philadelphia kromoszóma? Milyen betegségeket kísérhet? Milyen hatásai vannak a Philadelphia kromoszómának?
Tartalomjegyzék
- Hogyan szerveződik az emberi genetikai anyag? Mik a kromoszómák?
- Mi a Philadelphia kromoszóma?
- Miért alakul ki a Philadelphia kromoszóma?
- Philadelphia kromoszóma és neoplasztikus folyamatok
- A Philadelphia kromoszóma szerepe a leukémiák diagnosztizálásában és kezelésében
A Philadelphia kromoszóma az emberi genetikai anyag szerveződésének rendellenessége, amely a vérrák - leukémiák - kialakulásának hajlamával jár. 1959-ben két Philadelphiában dolgozó amerikai tudós krónikus myeloid leukémiában (CML) szenvedő betegek vérsejtjeit tanulmányozta. A kísérletek során észrevették a rendellenesen felépített, megrövidült kromoszómák jelenlétét. Ezt a néhány hematológiai rákra jellemző eltérést később Philadelphia kromoszómának nevezték.
Hogyan szerveződik az emberi genetikai anyag? Mik a kromoszómák?
Mielőtt a Philadelphia kromoszóma részletes leírásával foglalkoznánk, érdemes röviden bemutatni az emberi genetikai anyag helyes szervezését.
Testünk minden sejtjének van egy genetikai kódja - a DNS kettős szála, amely tartalmazza a sejt megfelelő fejlődéséhez és aktivitásához szükséges összes információt. Nem nehéz kitalálni, hogy ezen információk mennyisége hatalmas, ami elképzelhetetlenül hosszúvá teszi a DNS-szálat. Ebben a formában a DNS-nek nem lenne esélye beilleszkedni a sejtmagba - ezért speciálisan tömöríteni és csomagolni kell. Ezeket a szorosan csavart DNS-kötegeket kromoszómának nevezzük.
Helyesen, minden sejt 23 kromoszómapart tartalmaz, összesen 46 kromoszómát. Mindkét párban az egyik kromoszóma az anyától, a másik az apától öröklődik. Az utolsó kromoszómapárt nemi kromoszómának nevezzük - ezek a nőstény XX, a hím XY kromoszómák.
Minden kromoszómának rengeteg olyan génje van, amelyek a test szükségleteitől függően egy adott pillanatban aktiválhatók vagy inaktiválhatók. Az, hogy mely gének vannak aktivált állapotban, a sejt tényleges aktivitásává alakulnak - függetlenül attól, hogy az adott pillanatban szaporodik-e, termel-e fehérjéket, vagy pihen-e.
A kromoszómákba csomagolt emberi DNS állandó használatban marad - folyamatosan ellenőrzi a sejt aktivitását. A DNS a sejtmag napi folyamatai során megváltoztatható és károsodhat. A genetikai anyagban bekövetkező ilyen változásokat mutációknak nevezzük.
A mutációk különböző méretűek és következményekkel járhatnak. Bizonyos minimálisan eloszló mutációk gyakran nincsenek hatással a sejtek életére. A teljes kromoszómák szerkezetét megváltoztató nagy mutációkat strukturális kromoszóma-rendellenességeknek nevezzük.
A sejt számos védelmi rendszerrel rendelkezik, hogy folyamatosan eltávolítsa a felmerülő mutációkat. Sajnos egyes tényezők (például öregedés vagy környezeti tényezők, például ionizáló sugárzás) miatt a DNS-helyreállító rendszerek hatástalanná válhatnak. Ilyen helyzetben a mutáció állandóvá válik, és genetikai betegség kialakulásához vezethet.
Mi a Philadelphia kromoszóma?
A Philadelphia kromoszóma egy példa a kromoszóma szerkezetének rendellenességére. Kialakulásáért a kölcsönös transzlokáció felelős, vagyis egy olyan típusú mutáció, amelyben két kromoszóma megtörik és karjuk töredékeit kicserélik egymással.
A Philadelphia kromoszóma akkor jön létre, amikor a csere a 9. és 22. kromoszóma között megy végbe. A kölcsönös transzlokáció a 9. kromoszóma megnyúlásához és a 22. kromoszóma megrövidüléséhez vezet.
A citogenetikai vizsgálat eredményeként a Philadelphia kromoszóma jelenlétét a sejtekben sematikusan t (9; 22) (q34; q11) jelöli - ez a rövidítés a hosszú karok (q) specifikus fragmenseinek cseréjét jelöli a 9. és 22. kromoszóma között.
Miért alakul ki a Philadelphia kromoszóma?
Noha a Philadelphia kromoszóma genetikai rendellenesség, nem öröklött tulajdonság. A Philadelphia kromoszóma véletlenszerűen bekövetkező spontán mutáció eredményeként keletkezik - nem tudni, miért fordul elő egyes embereknél, másoknál nem.
Az egyetlen környezeti tényező, amelyről kiderül, hogy a Philadelphia kromoszóma-képződés (valamint a genom szerkezetének egyéb változásai) fokozott kockázatával jár, az ionizáló sugárzásnak való kitettség.
Philadelphia kromoszóma és neoplasztikus folyamatok
Most, hogy tudjuk, hogyan képződik a Philadelphia kromoszóma, érdemes megkérdezni: milyen hatásai vannak a sejtben való jelenlétének? Sajnos a kromoszómatöredékek cseréje a megjelenés megváltoztatása mellett sokkal súlyosabb következményekkel jár.
Itt kell megjegyezni, hogy a genetikai anyag specifikus fragmensei átkerülnek a kromoszómák közé. A Philadelphia kromoszóma esetében a BCR gén a 22. kromoszómából az ABL gén régiójába kerül, amely a 9. kromoszómán helyezkedik el. Ily módon létrejön az úgynevezett fúziós gén, vagyis két gén összekapcsolásával jön létre.
Az ABL gén a gének egyedülálló csoportjába tartozik, az úgynevezett proto-onkogének. Normális körülmények között működése állandó felügyelet alatt marad - a gént folyamatosan "figyelik", hogy ne aktiválódjon túlzottan. A BCR-ABL gének kombinálása ennek a kontrollnak a veszteségét okozza. Az ABL ezután onkogénné válik - vagyis génvé válik, amely rákhoz vezet.
Az újonnan kialakult BCR-ABL gén egy olyan fehérje folyamatos termeléséhez vezet, amely hatalmas hatással van a sejt aktivitására. Ez a fehérje a kontrollon kívül eső sejtek folyamatos, gyors szaporodásához vezet. Ezenkívül ezek a sejtek abbahagyják a természetes pusztulást és "halhatatlanná" válnak.
A sejtek viselkedésének ezt a leírását a rákkal társítjuk. És helyesen, mert a Philadelphia kromoszóma a leukémia kialakulásának egyik genetikailag meghatározott mechanizmusa.
A leukémia kialakulása a fehérvérsejtek kontrollálatlan szaporodásával jár. A Philadelphia kromoszóma, amely a csontvelő progenitor sejtjeiben található, hatalmas mennyiségű leukocitát termel, amelyek aztán átjutnak a véráramba, és sokféle szervbe behatolhatnak.
A Philadelphia kromoszómához kapcsolódó leukémia leggyakoribb típusa a krónikus myeloid leukémia (CML) - a Philadelphia kromoszómát a betegségben szenvedő betegek több mint 90% -ában észlelik.
Azonban a Philadelphia kromoszóma puszta jelenléte nem az egyetlen alap a leukémia CML-nek minősítéséhez, mivel más típusú leukémia esetén is előfordulhat. Ide tartoznak többek között:
- akut limfoblasztos leukémia (ALL)
- (ritkábban) akut myeloid leukémia (AML)
- vegyes típusú leukémia
A Philadelphia kromoszóma szerepe a leukémiák diagnosztizálásában és kezelésében
A Philadelphia kromoszóma felfedezése számos lehetőséget nyitott meg a leukémiák diagnosztizálásában és terápiájában. A leukémia típusának diagnosztizálása és osztályozása jelenleg többféle kutatáson alapul:
- perifériás vérkép kenéssel
- valamint a csontvelő sejtjeinek tanulmányozása
A citogenetikai diagnosztika (a sejtek mikroszkóp alatt történő nagy látószögű, nagy nagyítással történő megtekintésének képessége) és molekuláris diagnosztika (közvetlen DNS-elemzés) terén elért haladás miatt leukémiás gyanú esetén mind a Philadelphia kromoszóma, mind a BCR-ABL fúziós gén teszteket elvégzik. Jelenlétük megerősítése az alapja a krónikus myeloid leukémia (CML) diagnózisának.
A Philadelphia kromoszóma, amint azt korábban említettük, más típusú leukémia esetén is megtalálható. Ez akkor hasznos tényező a terápia osztályozásában és befolyásolásában - a leukémia specifikus típusa a következő:
- Ph (Philadelphia) -pozitív
- vagy Ph-negatív
Ha a Philadelphia kromoszóma jelen van, akkor a beteg általában alkalmas imatinib és származékainak célzott terápiájára (lásd alább).
A kromoszóma mutációk és a hematológiai daganatok kialakulásával való kapcsolatának felfedezésében történt áttörés mellett a Philadelphia kromoszóma és a BCR-ABL gén kutatása modern, célzott rákellenes terápiás módszerek kifejlesztését eredményezte.
A fehérje - a BCR-ABL gén termékének - felfedezésének köszönhetően, amely a sejtek folyamatos, ellenőrizetlen szaporodását okozza, új gyógyszercsoportokat fejlesztettek ki. Ezt a fehérjét tirozin-kináznak, a gyógyszer aktivitását gátló gyógyszereket nevezzük tirozin-kináz inhibitorok.
Az imatinib volt az első tirozin-kináz-blokkoló, amelyet piacra dobtak. Ennek a gyógyszernek a használata a krónikus myeloid leukémia kezelésében fordulópontot jelentett - a gyógyszer rendkívül hatékony és jelentősen javítja a betegek prognózisát. Jelenleg az Imatinib-hez hasonló hatásmechanizmusú készítmények állnak rendelkezésre a piacon. Használják többek között azoknál a betegeknél, akiknél az Imatinib nem adta meg a várt választ.
A Philadelphia kromoszóma citogenetika szintén hasznos a betegség lefolyásának nyomon követésében és a kezelésre adott válasz értékelésében. A Philadelphia kromoszómával rendelkező sejtek számának csökkenése a csontvelőben pozitív válaszra utal a terápiára.
Bibliográfia:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "A Philadelphia kromoszóma a leukemogenezisben" Zhi-Je Kang et al., Chin J Cancer. 2016, on-line hozzáférés
- "A filadelfiai kromoszóma öröksége" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007. augusztus 1.; 117. (8) bekezdés, on-line hozzáférés
Olvassa el a cikk további cikkeit
