2013. május 6., hétfő. A kritikus betegség, a súlyos akut fizikai stressz példája, gyakran hiperkortizolemiával jár, amely arányos a betegség súlyosságával. Ezt a megfigyelést mindig a stressz által kiváltott hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely aktiválásának és a kortizoltermelésnek tulajdonítják a kortikotropin növekedésére adott válaszként.
Ez a stresszválasz azonban nem elegendő a relatív mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek fejlődésének javításához. Vermes és mtsai. A kritikus betegség során csak a kortikotropinszintek átmeneti emelkedéséről számoltak be, míg a kortizolszint továbbra is emelkedett. A kortizol és a kortikotropin szintje közötti paradox helyzetbeli különbséget más stressz körülmények között is megfigyelték.
A kortizoltermelés alternatív aktivátorai, például a gyulladásgátló citokinek mellett, a kortizol növekedésének további magyarázata a kortikotropin szuppresszióval együtt lehet a kortizol alacsonyabb bomlása.
A kortizol kiürítésének fő útjai a máj (az A-gyűrű reduktázjai ) és a vesék (a 2-es típusú 11a-hidroxi-szteroid dehidrogenáz , amely a kortizolt kortizonmá alakítja. A kortizol ezt a lebomlását kompenzálja a kortizonból való regeneráció az 1. típusú 11p-hidroxi-szteroid dehidrogenáz (11p-HSD1) révén a májban és a zsírszövetben. Ezen enzimek szabályozása összetett.
Másrészről, kritikusan beteg betegekben a keringő epesavak magas szintje erős elnyomó hatással lehet a kortizolt metabolizáló enzimek expressziójára és aktivitására.
A szerzők azt állítják, hogy a kortizol metabolizmusa kritikus betegség esetén csökken, hozzájárulva a tartós hiperkortizolemiához, amely kedvező negatív visszajelzéseket ad a kortikotropinról.
A kortizolt metabolizáló legfontosabb enzimek kiértékelése érdekében metabolizmusuk öt szempontját vizsgálták 158 betegnél egy intenzív osztályon (ICU), amelyeket 64 kontrollral hasonlítottak össze:
a) a kortikotropin és a kortizol napi szintje;
b) plazma kortizol-clearance, metabolizmus és termelés deutériummal jelölt szteroidhormonok mint nyomjelzők infúziója során;
c) 100 mg hidrokortizon plazma clearance;
d) a húgyúti kortizol metabolitszintje és
e) a messenger RNS (mRNS) és a fehérjék szintje a májban és a zsírszövetben.
Megállapítást nyert, hogy a keringő kortizolszintek az ICU-ban felvett betegekben magasabbak voltak, mint a kontrollokban, míg a kortikotropinszintek alacsonyabbak. A betegekben a kortizoltermelés 83% -kal magasabb volt, a clearance-e> 50% -kal csökkent a nyomjelzők infúziója során és 100 mg hidrokortizon beadása után is.
Mindezek a tényezők a plazma kortizolszintjének 3, 5-szeres növekedését jelentették a kontrollokhoz képest. A kortizol-clearance változása szintén összefüggésben volt a kortizol alacsonyabb válaszával a kortikotrophin stimulációval kapcsolatban. A kortizol metabolizmusának csökkenése a májban és a vesében a kortizol csökkent inaktivációjához kapcsolódott, amit a vizeletben alkalmazott kortizol, kinetikus nyomjelzők mennyisége és a máj biopsziás mintáinak értékelése igazol.
Ebben a vizsgálatban a kritikusan beteg betegek megnövekedett kortizolszintjét csak részben magyarázta a kortizoltermelés 83% -os növekedése a kontrollokhoz képest. Mivel a kortikotropinszintek paradox módon alacsonyak voltak a betegcsoportban, feltételezhető, hogy léteznek olyan mechanizmusok, amelyek függnek a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelytől. A szerzők ellenőrizték, hogy a kortizol-clearance változása hozzájárult-e a hiperkortizolemiához, amelyet már az 1950-es években végzett tanulmányokban megfigyeltek, az UTI-k bevezetése előtt.
A kortizol-clearance csökkenése az A-gyűrű reduktázok és a 11p-HSD2 elnyomott szintjével magyarázható. Más körülmények között, amikor a kortizol metabolizmusa csökken, például a veleszületett 11 p-HSD2 hiány, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely negatív visszacsatolása a kortizol szekréció alatti, alacsonyabb szintű kompenzációs szabályozást eredményez. kortikotropin és mellékvesekéreg atrófiája. A megnövekedett kortizolszint és termelés az UTI-ban kezelt betegekben a kortizol szekréciójának állandó ingerét tükrözi.
Alacsony kortikotropinszint jelenlétében magyarázat lehet a fokozott érzékenység a kortikotropinra. A szerzők azonban úgy ítélik meg, hogy ez kritikus betegség alatt lehetetlennek tűnik, mivel a kortizol válasza a kortikotropin stimulációra nem növekszik. Valószínűleg, mondják, vannak más anyagok is, például neuropeptidek, katecholaminok vagy citokinek, különösen azért, mert a citokinszintek nagyon magasak voltak és pozitívan korreláltak a kortizoltermeléssel.
A citokinek szerepét megerősíti az a megállapítás is, hogy csak a kifejezett gyulladásban szenvedő betegekben a kortizoltermelés magasabb volt, mint a kontrollokban, míg a kortizol clearance-e a gyulladás státusától függetlenül csökkent. A szerzők azt állítják, hogy csökkent kortizol-clearance-ben szenvedő betegek esetében továbbra is meg kell vizsgálni, hogy az adrenokortikális atrófia társul-e az adrenokortikális sejtekben a kortikotrophin receptorok aktiválásának tartós csökkenéséhez.
Megjegyezzék azonban, hogy ez a mechanizmus megmagyarázza a mellékvese-érrendszeri instabilitás magas előfordulási gyakoriságát elhúzódó kritikus betegségben szenvedő műtéti betegekben ", amelyet alátámasztunk azon megfigyelésünk alátámasztására, hogy a betegek, akik legalább reagálnak a kortikotropin stimulációra, alacsonyabb kortizol-clearance, hasonló bazális kortizolszint ellenére, más betegekkel összehasonlítva. "
Bár minden különálló tanulmány ezt jelzi, a megállapítások több megközelítés alkalmazásával történő megerősítése segít a következtetések levonásában. A vizeletben a kortizol kiválasztása megnövekedett a kritikus állapotú betegekben, de a kortizol metabolitszintje normális volt vagy alacsony volt, annak ellenére, hogy a megnövekedett kortizoltermelés; Ez a minta meglehetősen különbözik a Cushing-szindróma mintájától.
Kritikusan beteg betegekben a vizelettel járó kortizol-metabolitok mennyisége az A-gyűrű reduktázok alacsonyabb aktivitását és a kortizoltól a kortizonig történő áthaladás nettó elnyomását jelzi. Ezt az értelmezést az mRNS és fehérje alacsony szintje, valamint az A-gyűrű reduktázok alacsony aktivitása igazolta a máj biopsziás mintáiban.
A szerzők sajnálják, hogy nem voltak vesemintáik a 11p-HSD2 szintjének meghatározására, ám kritikusan beteg betegekben a stabil izotópokkal végzett vizsgálat megmutatta a kortizon termelésének megváltozását, jelezve, hogy a 11p-HSD2 aktivitása hagyni.
Másrészt a 11p-HSD1 fehérje és az enzim aktivitása a biopsziás mintákban, valamint a D3 kortizol képződése in vivo nem változott, tehát lehetetlen, hogy a kortizol megváltozott regenerációja A kortizon bizonyos szerepet játszik a betegekben. "Noha a kortizolt metabolizáló szervek hipoperfúziója elméletileg csökkentheti a kortizol lebomlását" - mondják a szerzők -, ez a tényező nem magyarázza eredményeinket.
Ezzel szemben az epesavakról ismert, hogy a kortizolt metabolizáló enzimek transzkripciójának kompetitív gátlói és gátlói. Ezek a megfigyelések a kolesztazisban szenvedő betegek és állatok esetében magyarázzák a glükokortikoid metabolizmus epesavak általi gátlását.
Az A-gyűrű reduktázok expressziója és aktivitása, valamint a keringő epesavszint közötti negatív korreláció azt jelzi, hogy kritikusan betegekben az epesavak magas szintje csökkentheti a kortizol anyagcserét, ezt a hipotézist még nem erősíti meg a egyéb vizsgálatok. "
A kutatók korlátai között megemlítik:
Először is ideális lehet egyetlen betegpopulációban bekövetkező minden változás dokumentálása, ami részben etikai okokból nem volt lehetséges. Megállapítják azonban, hogy a betegek 5 csoportját összehasonlították, és az összes vizsgálat eredménye megerősítette a kortizol lebomlásának csökkentésére vonatkozó hipotézisüket.
Másodszor, boncoláskor biopsziás mintákat vettünk, amelyek hibákat okozhattak. Azt mondják azonban, hogy a túlélő betegekben a csökkent kortizol-clearance-et is megfigyelték.
Ezeknek a megállapításoknak klinikai következményeik vannak.
"Adataink azt mutatják, hogy az alacsony kortizol válasz a kortikotropin stimulációra nem feltétlenül tükrözi a mellékvese elégtelenséget."
A kortizol lebomlásának csökkentéséből fakadó hiperkortizolemia kritikus betegség alatt "módosítja a stresszválasz ismereteit".
A kortizol alacsonyabb inaktiválása nemcsak a keringési szint növelésében, hanem a gátló enzimeket expresszáló létfontosságú szövetekben a kortizol szint és az aktivitás fokozása szempontjából is fontos lehet. De a gyakorlatban az adatok azt mutatják, hogy a hidrokortizon "stressz dózisai" (200 mg / nap), amelyeket feltesznek a kortizoltermelés pótlására kritikusan beteg, feltételezhető mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél, mínusz háromszor nagyobb.
Végül: "Adataink azt mutatják, hogy az alacsony kortizolválasz a kortikotropin stimulációra nem feltétlenül tükrözi a mellékvese elégtelenséget, mivel a kritikusan beteg betegekben a kortizoltermelés nem szokatlan és a kortizol-clearance elnyomása fennmarad hiperkortisolemia. "Ezért eredményeink segítséget nyújthatnak annak magyarázatában, hogy miért vizsgálják a szepszisben szenvedő betegek napi 200 mg hidrokortizon adagolásának hatását (az alapja a kortikotropin stimulációra adott alacsony kortizol válasz) ellentmondásos eredményeket adott. "
Végül a szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy az ICU-be befogadott, kritikusan beteg betegekben a kóros vér kortizolszint az anyagcseréjük csökkenésével magyarázható. Ez a megállapítás potenciális következményekkel jár a mellékvese elégtelenség diagnosztizálására és kezelésére az ICU-ban felvett betegek esetében.
Forrás:
Címkék:
Különböző Nemiség Étrend-És Táplálkozás
Ez a stresszválasz azonban nem elegendő a relatív mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek fejlődésének javításához. Vermes és mtsai. A kritikus betegség során csak a kortikotropinszintek átmeneti emelkedéséről számoltak be, míg a kortizolszint továbbra is emelkedett. A kortizol és a kortikotropin szintje közötti paradox helyzetbeli különbséget más stressz körülmények között is megfigyelték.
A kortizoltermelés alternatív aktivátorai, például a gyulladásgátló citokinek mellett, a kortizol növekedésének további magyarázata a kortikotropin szuppresszióval együtt lehet a kortizol alacsonyabb bomlása.
A kortizol kiürítésének fő útjai a máj (az A-gyűrű reduktázjai ) és a vesék (a 2-es típusú 11a-hidroxi-szteroid dehidrogenáz , amely a kortizolt kortizonmá alakítja. A kortizol ezt a lebomlását kompenzálja a kortizonból való regeneráció az 1. típusú 11p-hidroxi-szteroid dehidrogenáz (11p-HSD1) révén a májban és a zsírszövetben. Ezen enzimek szabályozása összetett.
Másrészről, kritikusan beteg betegekben a keringő epesavak magas szintje erős elnyomó hatással lehet a kortizolt metabolizáló enzimek expressziójára és aktivitására.
A szerzők azt állítják, hogy a kortizol metabolizmusa kritikus betegség esetén csökken, hozzájárulva a tartós hiperkortizolemiához, amely kedvező negatív visszajelzéseket ad a kortikotropinról.
mód
A kortizolt metabolizáló legfontosabb enzimek kiértékelése érdekében metabolizmusuk öt szempontját vizsgálták 158 betegnél egy intenzív osztályon (ICU), amelyeket 64 kontrollral hasonlítottak össze:
a) a kortikotropin és a kortizol napi szintje;
b) plazma kortizol-clearance, metabolizmus és termelés deutériummal jelölt szteroidhormonok mint nyomjelzők infúziója során;
c) 100 mg hidrokortizon plazma clearance;
d) a húgyúti kortizol metabolitszintje és
e) a messenger RNS (mRNS) és a fehérjék szintje a májban és a zsírszövetben.
találatok
Megállapítást nyert, hogy a keringő kortizolszintek az ICU-ban felvett betegekben magasabbak voltak, mint a kontrollokban, míg a kortikotropinszintek alacsonyabbak. A betegekben a kortizoltermelés 83% -kal magasabb volt, a clearance-e> 50% -kal csökkent a nyomjelzők infúziója során és 100 mg hidrokortizon beadása után is.
Mindezek a tényezők a plazma kortizolszintjének 3, 5-szeres növekedését jelentették a kontrollokhoz képest. A kortizol-clearance változása szintén összefüggésben volt a kortizol alacsonyabb válaszával a kortikotrophin stimulációval kapcsolatban. A kortizol metabolizmusának csökkenése a májban és a vesében a kortizol csökkent inaktivációjához kapcsolódott, amit a vizeletben alkalmazott kortizol, kinetikus nyomjelzők mennyisége és a máj biopsziás mintáinak értékelése igazol.
megjegyzések
Ebben a vizsgálatban a kritikusan beteg betegek megnövekedett kortizolszintjét csak részben magyarázta a kortizoltermelés 83% -os növekedése a kontrollokhoz képest. Mivel a kortikotropinszintek paradox módon alacsonyak voltak a betegcsoportban, feltételezhető, hogy léteznek olyan mechanizmusok, amelyek függnek a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelytől. A szerzők ellenőrizték, hogy a kortizol-clearance változása hozzájárult-e a hiperkortizolemiához, amelyet már az 1950-es években végzett tanulmányokban megfigyeltek, az UTI-k bevezetése előtt.
A kortizol-clearance csökkenése az A-gyűrű reduktázok és a 11p-HSD2 elnyomott szintjével magyarázható. Más körülmények között, amikor a kortizol metabolizmusa csökken, például a veleszületett 11 p-HSD2 hiány, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely negatív visszacsatolása a kortizol szekréció alatti, alacsonyabb szintű kompenzációs szabályozást eredményez. kortikotropin és mellékvesekéreg atrófiája. A megnövekedett kortizolszint és termelés az UTI-ban kezelt betegekben a kortizol szekréciójának állandó ingerét tükrözi.
Alacsony kortikotropinszint jelenlétében magyarázat lehet a fokozott érzékenység a kortikotropinra. A szerzők azonban úgy ítélik meg, hogy ez kritikus betegség alatt lehetetlennek tűnik, mivel a kortizol válasza a kortikotropin stimulációra nem növekszik. Valószínűleg, mondják, vannak más anyagok is, például neuropeptidek, katecholaminok vagy citokinek, különösen azért, mert a citokinszintek nagyon magasak voltak és pozitívan korreláltak a kortizoltermeléssel.
A citokinek szerepét megerősíti az a megállapítás is, hogy csak a kifejezett gyulladásban szenvedő betegekben a kortizoltermelés magasabb volt, mint a kontrollokban, míg a kortizol clearance-e a gyulladás státusától függetlenül csökkent. A szerzők azt állítják, hogy csökkent kortizol-clearance-ben szenvedő betegek esetében továbbra is meg kell vizsgálni, hogy az adrenokortikális atrófia társul-e az adrenokortikális sejtekben a kortikotrophin receptorok aktiválásának tartós csökkenéséhez.
Megjegyezzék azonban, hogy ez a mechanizmus megmagyarázza a mellékvese-érrendszeri instabilitás magas előfordulási gyakoriságát elhúzódó kritikus betegségben szenvedő műtéti betegekben ", amelyet alátámasztunk azon megfigyelésünk alátámasztására, hogy a betegek, akik legalább reagálnak a kortikotropin stimulációra, alacsonyabb kortizol-clearance, hasonló bazális kortizolszint ellenére, más betegekkel összehasonlítva. "
Bár minden különálló tanulmány ezt jelzi, a megállapítások több megközelítés alkalmazásával történő megerősítése segít a következtetések levonásában. A vizeletben a kortizol kiválasztása megnövekedett a kritikus állapotú betegekben, de a kortizol metabolitszintje normális volt vagy alacsony volt, annak ellenére, hogy a megnövekedett kortizoltermelés; Ez a minta meglehetősen különbözik a Cushing-szindróma mintájától.
Kritikusan beteg betegekben a vizelettel járó kortizol-metabolitok mennyisége az A-gyűrű reduktázok alacsonyabb aktivitását és a kortizoltól a kortizonig történő áthaladás nettó elnyomását jelzi. Ezt az értelmezést az mRNS és fehérje alacsony szintje, valamint az A-gyűrű reduktázok alacsony aktivitása igazolta a máj biopsziás mintáiban.
A szerzők sajnálják, hogy nem voltak vesemintáik a 11p-HSD2 szintjének meghatározására, ám kritikusan beteg betegekben a stabil izotópokkal végzett vizsgálat megmutatta a kortizon termelésének megváltozását, jelezve, hogy a 11p-HSD2 aktivitása hagyni.
Másrészt a 11p-HSD1 fehérje és az enzim aktivitása a biopsziás mintákban, valamint a D3 kortizol képződése in vivo nem változott, tehát lehetetlen, hogy a kortizol megváltozott regenerációja A kortizon bizonyos szerepet játszik a betegekben. "Noha a kortizolt metabolizáló szervek hipoperfúziója elméletileg csökkentheti a kortizol lebomlását" - mondják a szerzők -, ez a tényező nem magyarázza eredményeinket.
Ezzel szemben az epesavakról ismert, hogy a kortizolt metabolizáló enzimek transzkripciójának kompetitív gátlói és gátlói. Ezek a megfigyelések a kolesztazisban szenvedő betegek és állatok esetében magyarázzák a glükokortikoid metabolizmus epesavak általi gátlását.
Az A-gyűrű reduktázok expressziója és aktivitása, valamint a keringő epesavszint közötti negatív korreláció azt jelzi, hogy kritikusan betegekben az epesavak magas szintje csökkentheti a kortizol anyagcserét, ezt a hipotézist még nem erősíti meg a egyéb vizsgálatok. "
A kutatók korlátai között megemlítik:
Először is ideális lehet egyetlen betegpopulációban bekövetkező minden változás dokumentálása, ami részben etikai okokból nem volt lehetséges. Megállapítják azonban, hogy a betegek 5 csoportját összehasonlították, és az összes vizsgálat eredménye megerősítette a kortizol lebomlásának csökkentésére vonatkozó hipotézisüket.
Másodszor, boncoláskor biopsziás mintákat vettünk, amelyek hibákat okozhattak. Azt mondják azonban, hogy a túlélő betegekben a csökkent kortizol-clearance-et is megfigyelték.
Ezeknek a megállapításoknak klinikai következményeik vannak.
"Adataink azt mutatják, hogy az alacsony kortizol válasz a kortikotropin stimulációra nem feltétlenül tükrözi a mellékvese elégtelenséget."
A kortizol lebomlásának csökkentéséből fakadó hiperkortizolemia kritikus betegség alatt "módosítja a stresszválasz ismereteit".
A kortizol alacsonyabb inaktiválása nemcsak a keringési szint növelésében, hanem a gátló enzimeket expresszáló létfontosságú szövetekben a kortizol szint és az aktivitás fokozása szempontjából is fontos lehet. De a gyakorlatban az adatok azt mutatják, hogy a hidrokortizon "stressz dózisai" (200 mg / nap), amelyeket feltesznek a kortizoltermelés pótlására kritikusan beteg, feltételezhető mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél, mínusz háromszor nagyobb.
Végül: "Adataink azt mutatják, hogy az alacsony kortizolválasz a kortikotropin stimulációra nem feltétlenül tükrözi a mellékvese elégtelenséget, mivel a kritikusan beteg betegekben a kortizoltermelés nem szokatlan és a kortizol-clearance elnyomása fennmarad hiperkortisolemia. "Ezért eredményeink segítséget nyújthatnak annak magyarázatában, hogy miért vizsgálják a szepszisben szenvedő betegek napi 200 mg hidrokortizon adagolásának hatását (az alapja a kortikotropin stimulációra adott alacsony kortizol válasz) ellentmondásos eredményeket adott. "
Végül a szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy az ICU-be befogadott, kritikusan beteg betegekben a kóros vér kortizolszint az anyagcseréjük csökkenésével magyarázható. Ez a megállapítás potenciális következményekkel jár a mellékvese elégtelenség diagnosztizálására és kezelésére az ICU-ban felvett betegek esetében.
Forrás:
