A tirozin-kináz inhibitorok a rák kezelésében alkalmazott gyógyszerek. Ennek az anyagcsoportnak a hatása egy bizonyos típusú enzimek - a tirozin-kinázok - blokkolásán alapul. Az elmúlt 30 év tanulmányai kimutatták, hogy ezek az enzimek fokozott aktivitást mutatnak a daganatos elváltozásokon belül. A tirozin-kináz inhibitorokat a rákos sejtek elleni célzott terápiában alkalmazzák.
Tartalomjegyzék
- Mi a rák farmakoterápia?
- Hogyan keletkeznek a neoplasztikus változások?
- Mi a tirozin-kinázok funkciója?
- Milyen következményekkel jár a tirozin-kinázok működésének károsodása?
- Hogyan működnek a tirozin-kináz inhibitorok?
- Nem receptor tirozin-kináz inhibitorok
- Receptor tirozin kináz inhibitorok
- A tirozin-kináz inhibitorok mellékhatásai
A tirozin-kináz inhibitorok (TKI) a molekulárisan megcélzott és a rák kezelésében használt gyógyszerek csoportjába tartoznak. A célzott terápia részeként szelektíven cselekszenek és lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak.
Mi a rák farmakoterápia?
A daganatos elváltozások farmakológiai kezelésének fő módszere a kemoterápia. A károsodás következtében a rákos sejtek korlátlanul oszthatók fel. Rájuk nem vonatkozik a természetes sejthalál-program vagy az apoptózis. Az ebből a csoportból származó gyógyszerek hatásmechanizmusa a sejtosztódás blokkolásán és haláluk megindításán alapul.
A kemoterápia fő problémája, hogy a citosztatikus gyógyszerek mérgezőek mind a beteg, mind az egészséges sejtekre. Blokkolják a sejtosztódást az egész testben. Különösen azokat a szöveteket károsítják, amelyekben nagy mennyiségű új sejt termelődik, például a csontvelőben. Ez a mechanizmus felelős a kemoterápia súlyos mellékhatásaiért.
Jelenleg az új rákellenes gyógyszerek keresése azokra az anyagokra összpontosul, amelyek a lehető legnagyobb mértékben károsak a rákos sejtekre, miközben nem rombolják az egészségeseket. A molekuláris biológia terén elért nagy előrelépésnek köszönhetően lehetővé vált olyan gyógyszerek létrehozása, amelyek másképp működnek, mint a klasszikus citosztatikumok. Ezt az új megközelítést célzott terápiának hívják.
A célzott terápia úgy működik, hogy blokkolja a rákos sejtekben való osztódást serkentő jelek továbbítását. Az információátvitel konkrét károsodására összpontosít, nem pedig magára a sejtosztódásra. Ennek a megközelítésnek köszönhetően az új gyógyszerek szelektívebbek a rákos sejtekkel szemben, mint a klasszikus citosztatikumok. Az ilyen készítmények tirozin-kináz inhibitorok.
Hogyan keletkeznek a neoplasztikus változások?
A rákos sejtek egy DNS-mutáció eredményeként keletkeznek, vagyis a genetikai anyagból, amely információt tartalmaz megfelelő működésükről. Azonban nem minden károsodása vezet rák kialakulásához. A változásnak az életciklusra vonatkozó információkról és a felosztásról kell szólnia. Az egészséges sejtek megoszlanak, amikor megkapják a szükséges jelet. Ha megsérülnek, apoptózison vagy programozott halálon mennek keresztül. A rákos sejtek nem rendelkeznek ezzel a szabályozással, ezért feloszlanak az ellenőrzés alatt.
A DNS-mutációk spontán, önmagukban is felmerülhetnek. Azonban a neoplasztikus változásokat leggyakrabban külső tényező okozza. Ezek lehetnek kémiai mutagének, azaz különböző típusú toxikus anyagok, amelyek toxikus hatást gyakorolnak a genetikai anyagra. Például az ilyen toxinokat a cigarettafüst tartalmazza. Vannak fizikai mutagének is. Ez a csoport magában foglalja a sugárzás különféle típusait, például az UV-sugárzást.
Az onkogén vírusok képesek daganatos elváltozásokat is kiváltani. Ez annak köszönhető, hogy szaporodnak az emberi sejtekben. A vírusok genetikai anyagukat bejuttatják a DNS -ünkbe, ami változásokat okoz. Tanulmányok kimutatták, hogy néha ezek a módosítások a tirozin-kinázok szintézisében. Az ilyen típusú változások megzavarják a test kontrollját a sejtosztódási ciklusok felett.
Mi a tirozin-kinázok funkciója?
A tirozin-kinázok olyan enzimek, amelyek szabályozó fehérjékként működnek. Ezeket a sejt alapvető funkcióival, például növekedéssel, mozgással vagy osztódással kapcsolatos információk továbbítására használják. A mutációk által károsított tirozin-kinázok hamis információt küldenek, ami neoplasztikus változások kialakulásához vezet.
Ezek az enzimek két csoportra oszthatók: a sejtmembránokon elhelyezkedő receptor kinázok és a sejt belsejében elhelyezkedő citoplazmatikus kinázok. A membránokban található receptor fehérjék a sejten kívülről kapnak információt kémiai molekulák formájában, amelyek hozzájuk kapcsolódnak. Ilyen információ lehet például felhívás a sejtosztás megkezdésére.
Az intracelluláris tirozin-kinázok felelősek a receptor fehérjékből származó jel továbbításáért a sejtbe. A kinázok stimulálása olyan fehérje kaszkádot indít el, amely a sejtmagba történő jelátvitelhez vezet. Ha ez információ a sejtosztódás megindulásáról, akkor az akkor kezdődik, amikor azt a receptor kinázok korábban stimulált citoplazmatikus kinázok továbbítják. Ez a szabályozási rendszer biztosítja, hogy a test összes egészséges sejtje zökkenőmentesen működjön.
Milyen következményekkel jár a tirozin-kinázok működésének károsodása?
A mutáció eredményeként az információ továbbításának a sejtben ez a módja megzavaródhat. A mutáns tirozin-kinázok folyamatosan információt közvetítenek a sejtosztódás megindulásáról. Jelzőmolekulák nem szabályozzák őket. Ez a sejtek kontrollálatlan szaporodásához és ennek következtében a neoplasztikus változások kialakulásához vezet.
Kimutatták, hogy számos rosszindulatú daganat, köztük a leukémia, fokozott aktivitást mutat a tirozin-kinázokban. Ezekben a neoplasztikus elváltozásokban található mutáns fehérjék túl intenzíven elnyelik és továbbítják a jeleket. Ez a sejtes folyamatok megzavarásához vezet, például a szaporodáshoz és a programozott halálhoz.
A szabályozási diszreguláció auto-szekréciós enzim aktiválás révén is bekövetkezhet. Egy hiba miatt a tirozin-kináz stimulálja saját aktivátor fehérjéjének szintézisét. Ez a fehérje aktivál egy kinázt, amely újra stimulálja az aktivátor szintézisét. Ez létrehoz egy önerősítő reakcióhurkot. A tirozin-kinázok működésében ilyen típusú hibákat figyeltek meg többek között emlőrákban, petefészekrákban, hólyagrákban és agyrákban.
Hogyan működnek a tirozin-kináz inhibitorok?
A tirozin-kináz inhibitorok hatásmechanizmusa ezen gyógyszerek az enzim aktív helyéhez való kötődésén alapul. Így a gyógyszer blokkolja a tirozin-kináz aktiválódását. Ennek következménye, hogy az új osztás megkezdésével kapcsolatos információ továbbítása a kernel számára leáll.
A tirozin-kináz inhibitorok hatékony gyógyszerek. Szelektivitást mutatnak a neoplasztikus sejtekkel szemben, ennek köszönhetően kevesebb mellékhatást váltanak ki, mint a klasszikus citosztatikus gyógyszerek. Ezeknek a gyógyszereknek az az előnye, hogy többségük orálisan történik. Ez növeli a belépés kényelmét és kiküszöböli az intravénás beadással kapcsolatos szövődményeket. Használatuk biztonsága, valamint a szinergetikus hatás alkalmassá teszi őket a klasszikus citosztatikumok alkalmazására.
A tirozin-kináz inhibitorokat ma már sikeresen alkalmazzák a rákterápiában. E csoport új gyógyszereinek kutatása még mindig folyamatban van. Számos tirozin-kináz inhibitor klinikai fejlesztés alatt áll.
A tirozin-kináz inhibitorokat nem receptor és receptor gyógyszerekre osztják.
Nem receptor tirozin-kináz inhibitorok
Az e csoportba tartozó gyógyszerek különösen aktívak a krónikus myeloid leukémia és az akut limfocita leukémia rákos sejtjeivel szemben. Ez a terápiás csoport magában foglalja:
- imatinib - az első jóváhagyott gyógyszer, amely blokkolja a tirozin-kinázok aktivitását. Leukémia és a gyomor-bél traktus működésképtelen rákos megbetegedéseinek kezelésében alkalmazzák. Az imatinib-kezelés nagy arányú remissziót eredményez, viszonylag alacsony toxikus hatásokkal. Az ezzel a gyógyszerrel végzett terápia legnagyobb problémája az ellenállás. A kezelés során kialakulhat, de a daganatos elváltozások egyes betegeknél elsődleges rezisztensek lehetnek az imatinibel szemben is. Ez a betegek 20-30% -ára vonatkozik először
- dasatinib - krónikus myeloid leukémia kezelésére alkalmazzák, imatinib-rezisztencia esetén
- nilotinib - imatinib-rezisztencia esetén is alkalmazzák
Receptor tirozin kináz inhibitorok
Ez a gyógyszercsoport magában foglalja a sejtmembrán felszínén elhelyezkedő receptor kinázok inhibitorait. A receptor típusától függően, amelyre az inhibitor hat, három típusra bontható:
Az epidermális növekedési faktor receptor gátlókat rosszindulatú daganatok, például kolorektális, nyaki, tüdő- és prosztatarák kezelésében alkalmazzák.
Ez a kategória a következőket tartalmazza:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor gátlók blokkolják az új erek képződését a daganatos elváltozásokban. Szinte az összes neoplasztikus daganat vaszkuláris endotheliális növekedési faktort választ ki oxigénhiányra reagálva. Serkenti az erek képződését a neoplasztikus területen. Ez lehetővé teszi a tumor oxigénellátását és további megnagyobbodását. Megfelelő tirozin-kinázok inhibitorainak alkalmazásával ez a folyamat blokkolható. Ez a gyógyszercsoport magában foglalja:
- szemaxinib
- vatalanib
- szunitinib
- szorbafenib
A thrombocyta növekedési faktor receptor gátlókat myeloid leukémia, glioblastoma és sok más rák kezelésében alkalmazzák. Rheumatoid arthritisben immunszuppresszánsként is alkalmazzák. Ebbe a csoportba tartoznak:
tandutinib
leflunomid
A tirozin-kináz inhibitorok mellékhatásai
Ezeknek a gyógyszereknek a mellékhatásait a betegek több mint 70% -ánál figyelik meg. Szerencsére általában közepes vagy enyhe intenzitással rendelkeznek. Az interstitialis tüdőgyulladás a terápia súlyos szövődménye, de nagyon ritkán fordul elő.
A leggyakoribb mellékhatások:
- hasmenés
- a bőr megváltozik
- gyengeség
- májműködési zavar
Irodalom
- Płużański A, Piorek A. A tirozin-kináz inhibitorok mellékhatásai - kezelési irányelvek. Oncol Clin Practice 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. on-line hozzáférés
- Tirozin-kináz inhibitorok a rákellenes terápiában - Tirozin-kináz-inhibitorok a rákellenes terápiában, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, on-line hozzáférés
- Tirozin-kinázok - A rákellenes terápia új célja, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line hozzáférés
Olvassa el a cikk további cikkeit
