Jardiance

Akció

Hipoglikémiás gyógyszer, a nátrium-glükóz 2. transzporter (SGLT2) reverzibilis, erős és szelektív kompetitív inhibitora. Nem gátolja a glükóz más, a glükóz perifériás szövetekbe történő továbbításához fontos transzportereket, és 5000-szer szelektívebb az SGLT2-re, mint az SGLT1-re, amely a bélből történő glükózfelszívódásért felelős fő transzporter. Az SGLT2 magasan expresszálódik a vesében, míg más szövetekben való expressziója alacsony vagy nulla. A glomeruláris szűrletből a glükóznak a véráramba történő visszaszívódásáért a legfontosabb transzporter. 2-es típusú cukorbetegségben és hiperglikémiában szenvedő betegeknél több glükóz szűrődik le és szívódik fel újra. Az empagliflozin javítja a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél azáltal, hogy csökkenti a vese glükóz visszaszívódását. A vesék által a vizeletürítési mechanizmus által eltávolított glükóz mennyisége a vércukor-koncentrációtól és a GFR-értéktől függ. Az SGLT2 gátlása 2-es típusú cukorbetegségben és hiperglikémiában szenvedő betegeknél a felesleges glükóz ürül a vizelettel. Szájon át történő alkalmazás után az empagliflozin gyorsan felszívódik, a Cmax a plazmában körülbelül 1,5 órával az adagolás után. Ezt követően a plazmakoncentráció kétfázisú módon csökken, gyors eloszlási és viszonylag lassú terminális fázissal. Az empagliflozin oldat orális beadása után az eritrocitákba való behatolás kb. 37%, a plazmafehérjéhez - kb. 86%. Az empagliflozin fő metabolitjait a plazmában nem mutatták ki, a leggyakoribb metabolitok a 3 glükuronsav-konjugátum (2-, 3- és 6-O-glükuronid) voltak. Az empagliflozin metabolizmusának fő útja emberben az UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 és UGT1A9 uridin-5-difoszfo-glükuronil transzferázok általi glükuronidáció. Az eliminációs fázisban az empagliflozin becsült terminális T0,5 értéke becslések szerint 12,4 óra. Napi egyszeri adagolással az empagliflozin egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja az 5. dózis után érhető el. Az empagliflozin oldat orális beadása után a beadott dózis körülbelül 96% -a ürült a széklettel (41%) vagy a vizelettel (54%).

Adagolás

Orálisan. Felnőttek: Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 10 mg monoterápiában és más antihiperglikémiás szerekkel kombinálva, beleértve az inzulint is. Azoknál a betegeknél, akik napi 10 mg empagliflozin-dózist tolerálnak> 60 ml / perc / 1,73 m2-es eGFR-rel és szorosabb glikémiás kontrollt igényelnek, az adag naponta egyszer 25 mg-ra emelhető. A maximális napi adag 25 mg. Ha az empagliflozint szulfonilkarbamiddal vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák, előfordulhat, hogy a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében csökkenteni kell a szulfonilkarbamid vagy az inzulin adagját. Speciális betegcsoportok. A gyógyszer hatékonysága a glikémiás kontroll szempontjából a vese működésétől függ. Dózismódosítás nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR> 60 ml / perc / 1,73 m2 vagy CCr> 60 ml / perc. A kezelést nem szabad elkezdeni eGFR 2 vagy CCr 2 vagy 60 ml / perc alatti CCr esetén, az empagliflozin adagját naponta egyszer 10 mg-ban kell beállítani vagy fenntartani. A kezelést abba kell hagyni, ha az eGFR 45 ml / perc / 1,73 m2 alatt vagy a CCr 45 ml / perc alatt van. Nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben vagy dialízisben szenvedő betegeknél, mivel várhatóan nem fog hatékonyan működni ilyen betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (fokozott expozíció, korlátozott tapasztalat). A beteg életkorától függően nincs szükség az adag módosítására. 75 éves és idősebb betegeknél figyelembe kell venni a volumen kimerülésének fokozott kockázatát; 85 éves és idősebb betegeknél nem ajánlott. Az empagliflozin biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. Adás módja. A tablettákat étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. Egészben, vízzel kell lenyelni. Ha kihagy egy adagot, azt azonnal be kell venni, amint a beteg eszébe jut. A dupla adagot nem szabad ugyanazon a napon bevenni.

Óvintézkedések

Az SGLT2-gátlókkal, köztük az empagliflozinnal kezelt betegeknél ritkán diabéteszes ketoacidózisról (DKA) számoltak be, ideértve az életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is. Bizonyos esetekben a klinikai kép atipikus volt, csak a vércukorszint mérsékelt növekedésével 14 mmol / l (250 mg / dl) alatt. Nem ismert, hogy az empagliflozin nagyobb dózisa növeli-e a DKA kockázatát. Figyelembe kell venni a diabéteszes ketoacidózis kockázatát olyan nem specifikus tünetek esetén, mint hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, súlyos szomjúság, légzési nehézségek, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, a vércukorszinttől függetlenül haladéktalanul meg kell vizsgálni a ketoacidózist. Az empagliflozin-kezelést azonnal le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél DKA-gyanú merül fel, A kezelést abba kell hagyni, ha súlyos műtét vagy akut súlyos betegség miatt kórházba kerültek. Mindkét esetben az empagliflozin-kezelést újra lehet kezdeni, amikor a beteg állapota stabilizálódik. Az empagliflozin-terápia megkezdése előtt figyelembe kell venni azokat a tényezőket, amelyek hajlamosítják a beteget a ketoacidózisra. A DKA fokozott kockázatának kitett betegek között vannak olyanok is, akiknek alacsony a béta-sejt funkcionális tartaléka (pl.2-es típusú diabetes mellitusban és alacsony C-peptidszintben vagy későn megjelenő autoimmun diabetes mellitusban (LADA) szenvedő betegek, vagy kórtörténetében hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek, étkezési korlátozáshoz vagy súlyos kiszáradáshoz vezető betegek, csökkent inzulinadaggal rendelkező betegek és megnövekedett inzulinigény akut betegség, műtét vagy alkoholfogyasztás miatt. Az SGLT2 inhibitorokat óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél. Az SGLT2 gátló kezelés újrakezdése azoknál a betegeknél, akik korábban DKA-t tapasztaltak az SGLT2 gátló terápia alatt, nem ajánlott, hacsak más egyértelmű okot nem határoznak meg és nem oldanak meg. Az empagliflozint nem szabad 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél alkalmazni, mivel biztonságosságát és hatékonyságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai azt mutatják, hogy a DKA gyakori az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél. Az empagliflozin-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek eGFR-értéke 60 ml / perc / 1,73 m2 alatt van, vagy CCr 2 vagy CCr 2 vagy 45 ml / perc alatti CCr értékkel rendelkeznek. Az empagliflozint nem szabad végstádiumú vesebetegségben (SNN) szenvedő betegeknél vagy dialízisben részesülő betegeknél alkalmazni, mivel várhatóan nem fog hatékonyan működni ilyen betegeknél. A vesefunkciót a következőképpen kell értékelni: az empagliflozin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt periodikusan, azaz legalább évente; mielőtt bármilyen más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel kezdené, amely káros hatással lehet a veseműködésre. Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban májkárosodást jelentettek; Ok-okozati összefüggést az empagliflozin és a májkárosodás között nem sikerült megállapítani. Az empagliflozin-kezelés során a hematokrit növekedését figyelték meg. Az empagliflozin hatása a vizelet glükóz kiválasztására összefügg az ozmotikus diurézissel, amely befolyásolhatja a hidratációs státuszt. A 75 éves és annál idősebb betegeknél nagyobb a kockázata a volumen kimerülésének - nagyobb a volumen kimerülés mellékhatásainak kockázata. Ezért különös figyelmet kell fordítani a folyadékbevitelre, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek folyadékhiányhoz vezethetnek (pl. Diuretikumok, ACE-gátlók). A 85 éves és idősebb betegek kezelésének tapasztalata korlátozott. Az empagliflozin-kezelés megkezdése ebben a korcsoportban nem ajánlott. Az SGLT-2 gátlók hatásmechanizmusa miatt a terápiás glükózuriával társult ozmotikus diurézis a vérnyomás enyhe csökkenését okozhatja - körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akik számára a vérnyomás ilyen csökkenése kockázatot jelenthet, például kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél, vérnyomáscsökkentő betegek, akiknek kórtörténetében hipotenzió előfordult, vagy 75 éves vagy annál idősebb betegek. Olyan állapotok esetén, amelyek folyadékvesztéshez vezethetnek a szervezetben (pl. Gyomor-bélrendszeri betegség), a hidratációs állapot (pl. Fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitszint gondos figyelemmel kísérése javasolt. Meg kell fontolni az empagliflozin-kezelés ideiglenes megszakítását a folyadékvesztés kiigazításáig. Komplikált húgyúti fertőzésben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni az empagliflozin kezelés ideiglenes felfüggesztését. Egy másik SGLT2 gátlóval folyó, hosszú távú klinikai vizsgálatok során az alsó végtag amputációjának (elsősorban a lábujjnak) megnövekedett előfordulását figyelték meg. Hogy ez "gyógyszerosztály-hatás"-e, nem tudni. Mint minden cukorbetegnél, itt is fontos a betegeket a megelőző lábápolásról oktatni. Az NYHA I-II osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésének tapasztalata korlátozott, és nincs tapasztalat a NYHA III-IV osztályú betegeknél. Egy klinikai vizsgálat arról számolt be, hogy a betegek 10,1% -ának szívelégtelensége volt a kiinduláskor. E betegeknél a kardiovaszkuláris halálozások csökkenése megegyezett a teljes vizsgálati populációval. A készítmény laktózt tartalmaz - nem alkalmazható ritka, örökletes galaktóz-intolerancia, Lapp-laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarok esetén.

Nemkívánatos tevékenység

Nagyon gyakori: Hipoglikémia (ha szulfonilureával vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák). Gyakori: hüvelyi candidiasis, vaginitis vulvitis, balanitis és egyéb nemi szervi fertőzések, húgyúti fertőzés (beleértve a pyelonephritis és a vizelet szepszisét), viszketés (generalizált), kiütés, fokozott vizelés, megnövekedett szérum lipidszint. Nem gyakori: csalánkiütés, folyadékmennyiség-kimerülés (beleértve a vérnyomásesést, a szisztolés vérnyomásesést, dehidrációt, hipotenziót, hypovolaemiát, ortosztatikus hipotenziót és syncopét), dysuria, a vér kreatininszintjének növekedése és / vagy a glomeruláris szűrési sebesség csökkenése, a hematokrit növekedése. Ritka: diabéteszes ketoacidózis. Nem ismert: angioödéma. Ritka és súlyos diabéteszes ketoacidózis, valamint életveszélyes vagy halálos kimenetelű esetekről számoltak be SGLT2 inhibitorokkal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Ezen betegek némelyikében az acidózis folyamata atipikus volt, a vércukorszint csak mérsékelten emelkedett.

Hozzászólások

A gyógyszert szedő betegeknél pozitív a vizelet glükózszintje. A gyógyszer kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Óvintézkedéseket kell tenni a hipoglikémia elkerülése érdekében gépjárművezetés vagy gépek kezelése során, különösen ha szulfonilureával és / vagy inzulinnal együtt adják.

Interakciók

Az empagliflozin fokozhatja a tiazid és a hurok diuretikumok vízhajtó hatását, és növelheti a kiszáradás és a hipotenzió kockázatát. Az inzulin és az inzulinszekretagógok, például a szulfonilureák, növelhetik a hipoglikémia kockázatát. Ezért, ha empagliflozinnal kombinálva alkalmazzák, előfordulhat, hogy csökkenteni kell az inzulin vagy az inzulin szekretagóg adagját a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében. Más gyógyszerek hatása az empagliflozinra. Az empagliflozin metabolizmusának fő útja az UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 és UGT2B7 útján történő glükuronidáció. Az empagliflozin az OAT3, OATP1B1 és OATP1B3 humán vesefelvevő transzporterek szubsztrátja, az OAT1 vagy OCT2 nem; a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja. Az empagliflozin és a probenecid, az UGT és OAT3 enzimek gátlójának együttes alkalmazása a plazma empagliflozin Cmax értékének 26% -os, az AUC 53% -os növekedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tartották klinikailag szignifikánsnak. Az UGT-indukció empagliflozinra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Kerülni kell az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazását, amelyek ismerten indukálják az UGT enzimeket, a csökkent hatékonyság kockázata miatt. Egy in vitro interakciós vizsgálat az OAT3 és OATP1B1 / 1B3 transzporterek gátlójával, a gemfibrozillal együttes alkalmazást követően az empagliflozin Cmax értékét 15% -kal, az AUC értékét pedig 59% -kal növelte. Ezeket a változásokat nem tartották klinikailag szignifikánsnak. Az OATP1B1 / 1B transzporterek gátlása rifampicin egyidejű alkalmazásával 75% -kal növelte a Cmax-ot és az empagliflozin AUC-ját 35% -kal. Ezeket a változásokat nem tartották klinikailag szignifikánsnak. Az empagliflozinnak való kitettség hasonló volt, ha verapamillal, P-gp-gátlóval együtt és anélkül adták, ami azt jelzi, hogy a P-gp-gátlásnak nincs klinikailag jelentős hatása az empagliflozinra. Interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin farmakokinetikáját nem befolyásolja a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a warfarin, a verapamil, a ramipril, a szimvasztatin, a torasemid és a hidroklorotiazid együttes adása. Az empagliflozin hatása más gyógyszerekre. Az empagliflozin nem gátolja, inaktiválja és nem indukálja a CYP450 izoformákat. Az empagliflozin nem gátolja az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 vagy UGT2B7 hatását. Ezért a fő CYP450 és UGT izoformákat érintő kölcsönhatásokat az empagliflozin és ezen enzimek együttes szubsztrátjai között nagyon valószínűtlennek tartják. Az empagliflozin terápiás dózisokban nem gátolja a P-gp-t. In vivo vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy az empagliflozin kölcsönhatást okozna olyan gyógyszerekkel, amelyek P-gp szubsztrátok. A digoxin, a P-gp szubsztrát és az empagliflozin együttes alkalmazása az AUC 6% -os és a digoxin Cmax 14% -os növekedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tartották klinikailag szignifikánsnak. Az empagliflozin in vitro nem gátolja az emberi vesefelvevő transzportereket, mint például az OAT3, OATP1B1 és OATP1B3, klinikailag releváns plazmakoncentrációknál, ezért a vesefelvétel ezen szubsztrátjaival való kölcsönhatást nagyon valószínűtlennek tartják. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozinnak nincs klinikailag jelentős hatása a metformin, glimepirid, pioglitazon, szitagliptin, linagliptin, szimvasztatin, warfarin, ramipiril, digoxin, diuretikumok és orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára.