Kadcyla

1 injekciós üveg 100 mg (160 mg) port tartalmaz 5 ml (8 ml) trasztuzumab-emtansin 20 mg / ml infúziós koncentrátum elkészítéséhez feloldás után.

Akció

Rákellenes gyógyszer. A trasztuzumab-emtansin egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy trastuzumabot, egy humanizált anti-HER2 IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amely stabil MCC tioéter-kapcsolaton (4- ciklohexán-1-karboxiláton keresztül) kovalensen kapcsolódik a DM1-hez (maytansine-származék, mikrotubulus-inhibitor). . Az emtansin az MCC-DM1 komplex. A DM1 trasztuzumabbal történő konjugációja a citotoxikus gyógyszerek szelektív hatását okozza a HER2-t túlzott mértékben expresszáló tumorsejtekkel szemben, így növeli a DM1 intracelluláris koncentrációját közvetlenül a tumorsejtekben. A HER2-hez kötődve a trasztuzumab-emtansin receptor-mediálódik, majd lizoszomális lebomlás következik be, DM1-tartalmú katabolitokat (elsősorban lizin-MCC-DM1) felszabadítva. A trasztuzumab-emtansin hatásmechanizmusát a trasztuzumab és a DM1 aktivitása közvetíti. A trasztuzumab-emtansin, hasonlóan a trasztuzumabhoz, kötődik a receptor extracelluláris doménjének (ECD) IV-es doménjéhez, valamint az Fcy-receptorokhoz és kiegészíti a C1q-t. Ezenkívül gátolja a HER2 receptor ECD doménjének aktivitását, gátolja a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3-K) útvonalát és közvetíti az antitestfüggő sejtes citotoxicitást (ADCC) a HER2-t túlzott mértékben expresszáló emberi emlőrákos sejtekben. A DM1 kötődik a tubulinhoz. A tubulin polimerizációjának gátlásával mind a DM1, mind a trasztuzumab-emtansin a sejtek leállását okozza a sejtciklus G2 / M fázisában, ami végül apoptózissal a sejthalálhoz vezet. Az MCC linker csökkenti a szisztémás DM1 felszabadulást és növeli annak koncentrációját a célhelyen. A trasztuzumab-emtansint dekonjugálják, majd a sejtek lizoszómáiban proteolízissel katabolizálják. A DM1-et elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 metabolizálja. A trasztuzumab T0,5 értéke körülbelül 4 nap. Három hetes időközönként többszörös intravénás infúziót követően a trastuzumab-emtansin nem halmozódott fel. Az életkor nem volt hatással a trasztuzumab-emtansin farmakokinetikájára.

Adagolás

Intravénásan. A készítményt orvosnak kell előírnia, és a rákos betegek kezelésében jártas egészségügyi szakemberek felügyelete alatt kell beadni. A trasztuzumab-emtansint kapó betegek HER2-pozitív rákban szenvednek - az immunhisztokémiai (IHC) pontszám 3+ vagy az arány ≥2 az in situ hibridizáción (ISH). A vizsgálatokat in vitro diagnosztikai (IVD) tesztekkel kell elvégezni, CE jelöléssel. Ha a CE IVD teszt nem áll rendelkezésre, akkor a tesztet egy másik validált vizsgálattal kell elvégezni. Az orvosi hibák elkerülése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az előkészített és beadott gyógyszer Kadcyla (trasztuzumab-emtansin) és nem Herceptin (trastuzumab). Az ajánlott adag 3,6 mg / testtömeg-kg. 3 hetente intravénás infúzióként adják (21 napos ciklus). A betegeket a tumor progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás eléréséig kell kezelni. A kezdő adagot 90 perces intravénás infúzió formájában kell beadni. Az injekció beadásának helyét szorosan ellenőrizni kell, mivel a gyógyszer beadás közben szubkután behatolhat. Ha az előző infúziót jól tolerálták, a következő adagokat 30 perces infúzió formájában adhatjuk meg. A betegeket megfigyelni kell az infúzió alatt és azt követően legalább 30 percig. Az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy meg kell szakítani, ha a betegnél az infúzióval kapcsolatos tünetek jelentkeznek. Életveszélyes infúziós reakciók esetén a trasztuzumab-emtansint abba kell hagyni. Az allergiás / anafilaxiás infúziós reakciók gyógyszereinek, valamint sürgősségi felszerelésnek azonnali használatra rendelkezésre kell állniuk. Ha a tervezett adag elmarad, azt a lehető leghamarabb be kell adni; ne várjon a következő ciklusig. Az adagolási rendet a 3 hetes adagolási intervallum fenntartása érdekében módosítani kell. A következő adagot az adagolási javaslatoknak megfelelően kell beadni. A tüneti mellékhatások kezelése magában foglalhatja az időszakos abbahagyást, az adag csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. Dóziscsökkentési séma (kezdő dózis 3,6 mg / kg): az első dóziscsökkentés 3 mg / kg; második dóziscsökkentés 2,4 mg / ttkg; ha további dóziscsökkentésre van szükség, a kezelést le kell állítani. Dózismódosítási irányelvek az AST és az ALT emelkedéséhez: 2. fokozat (> 2,5 - ≤5 x ULN) - nincs szükség dózismódosításra; 3. fokozat (> 5 - ≤20 x ULN) - használja a készítményt, ha az AST / ALT ≤ 2 fokozatra csökken (> 2,5 - 20 x ULN) - hagyja abba a kezelést. A hiperbilirubinémia dózismódosítási szabályai: 2. fokozat (> 1,5 - ≤3 x ULN) - akkor használja a készítményt, ha a bilirubinszint ≤1 fokozatra csökkent. (> ULN - 1,5 x ULN), nincs szükség dózismódosításra; 3. fokozat (> 3 - ≤10 x ULN) - használja a készítményt, ha a bilirubin koncentrációja ≤ 1. Fokozatra csökken (> ULN - 1,5 x ULN), majd csökkentse az adagot (lásd a dóziscsökkentési ütemtervet); 4. fokozat (> 10 x ULN) - hagyja abba a kezelést. Trombocitopénia dózismódosítási szabályai: 3. fokozat (a thrombocyta koncentrációja 25 000-3) - akkor használja a készítményt, ha a thrombocyta koncentráció ≤1. (például ≥75 000 / mm3); nincs szükség dózismódosításra; 4. fokozat (3. thrombocyta-koncentráció) - akkor használja a készítményt, ha a thrombocyta-koncentráció eléri a ≤1 értéket. (pl. ≥75 000 / mm3), majd csökkentse az adagot (lásd az adag csökkentési sémáját). A dózismódosítás alapelvei kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél: LVEF 45% - folytassa a terápiát; LVEF 40% -tól ≤45% -ig, egyidejűleg csökkentve az ejekciós frakciót - ne használja a készítményt; Az LVEF újbóli értékelése 3 héten belül, hagyja abba a terápiát, ha az LVEF még mindig ≥10 százalékpont a kiindulási értékhez képest; tüneti CHF - hagyja abba a kezelést. Gyermekek és serdülők: 18 év alatti gyermekek és serdülők biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták, mivel a disszeminált emlőrák (MBC) ebben a populációban nem ismert. Speciális betegcsoportok. A terápiát ideiglenesen meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú perifériás neuropathia alakul ki, amíg az el nem éri a ≤2 fokozatot; a kezelés újrakezdésénél fontolóra lehet venni az adag csökkentését az adagcsökkentési ütemterv szerint. 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra; nincs elegendő adat a kezelés biztonságosságának és hatékonyságának meghatározásához ≥75 éves betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására; A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az adag módosításának szükségessége nem határozható meg, ezért ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő adag módosítása nem szükséges. A trasztuzumab-emtansint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták; körültekintően kell eljárni májkárosodásban szenvedő betegek kezelésében, a kezelés során észlelt ismert hepatotoxicitás miatt. Adás módja. A készítményt az egészségügyi személyzetnek fel kell oldania és hígítania kell, és intravénás infúzióként kell beadnia. Nem adható bolus vagy gyors injekció formájában.

Jelzések

HER2-pozitív, inoperábilis lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő felnőtt betegek monoterápiája, korábban trastuzumabbal és taxánnal kezelve, kombinációban vagy külön-külön. Azok a betegek, akik korábban lokálisan előrehaladott vagy generalizált betegség kezelésén estek át, vagy akik az adjuváns kezelés befejezése után vagy azt követő 6 hónapon belül visszaestek.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy más összetevőivel szembeni túlérzékenység.

Óvintézkedések

A trastuzumab-emtansinnal végzett klinikai vizsgálatok során interstitialis tüdőbetegség (ILD), beleértve a tüdőgyulladást is beszámoltak; némelyik akut légzési elégtelenséggel járt, vagy halálos kimenetelű volt. ILD-vel vagy tüdőgyulladással diagnosztizált betegeknél a kezelés abbahagyása ajánlott. Azoknál a betegeknél, akiknek nyugalmi nehézlégzésük van, előrehaladott rákos megbetegedésekkel és társult betegségekkel társulnak, nagyobb lehet a pulmonalis szövődmények kialakulásának kockázata. A készítmény kezelése során máj- és epeúti rendellenességeket, beleértve a máj nodularis regeneratív hipertrófiáját (NRH), valamint a gyógyszer okozta májkárosodás következményeit figyelték meg; társbetegségek és / vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy májkárosító hatásúak lehetnek. A máj működését a kezelés megkezdése előtt és az azt követő adagolás előtt ellenőrizni kell. Azok a betegek, akiknek kiindulási ALAT-szintje emelkedett (pl. Májáttétekkel jár), hajlamosak a májelégtelenség kialakulására, és nagyobb a 3-5-ös fokú májtoxicitás vagy a máj laboratóriumi szintjének megemelkedésének kockázata. Az NRH eseteit májbiopsziák felvételével diagnosztizálták. Az NRH előfordulását figyelembe kell venni minden olyan beteg esetében, akinek a portális hipertónia és / vagy cirrhosis-szerű képe a máj komputertomográfiáján látható, de normális szérum transzaminázszinttel rendelkezik, és nincs más bizonyítéka a cirrhosisra. Ha NRH-t diagnosztizálnak, a készítmény kezelését abba kell hagyni. Nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a szérum transzaminázszint> 2,5-szerese az ULN (a normál felső határa), vagy a teljes bilirubin értéke> 1,5-szerese az ULN-nek a kezelés megkezdése előtt. A szérum transzamináz aktivitás> 3x ULN és egyidejű teljes bilirubinkoncentráció> 2x ULN esetén a kezelést be kell fejezni. Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésében körültekintően kell eljárni. A kezelés során fokozott a bal kamrai diszfunkció kockázata. A trastuzumab-emtansinnal kezelt betegeknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenését figyelték meg 50 év után, kezdetben alacsony LVEF-értékkel (25 kg / m2). A kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként (pl. 3 havonta) a szokásos szívfunkciós vizsgálatokat (echokardiogram vagy multi-gate radionuklid angiográfia) kell elvégezni. A betegek LVEF-értéke a kiinduláskor a legtöbb klinikai vizsgálatban ≥50% volt. Pácienseket, akik pangásos szívelégtelenségben, súlyos aritmiában szenvednek, kezelést igényelnek, kórtörténetét megelőzően miokardiális infarktus vagy instabil angina volt a randomizációt megelőző 6 hónapon belül, vagy előrehaladott neoplasztikus betegség miatti nyugalmi dyspnoében szenvedtek. Bal kamrai rendellenességek esetén a következő adag beadását el kell halasztani, vagy be kell fejezni a terápiát. A trastuzumab-emtansin-kezelés hatását azoknál a betegeknél, akik infúzióval kapcsolatos reakció miatt abbahagyják a trastuzumab-kezelést, nem vizsgálták; a gyógyszeres kezelés nem ajánlott ebben a betegcsoportban. A terápiát fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos infúzióval összefüggő reakció alakul ki, amíg a tünetek megszűnnek. A kezelés újrakezdését meg kell fontolni a reakció súlyosságának klinikai megítélése alapján. Életveszélyes infúziós reakció esetén a kezelést fel kell függeszteni. A trastuzumab-emtansin-kezelés hatását azoknál a betegeknél, akiket túlérzékenység miatt abbahagytak a trastuzumab-kezelés miatt, nem vizsgálták; A trastuzumab-emtansin alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. A betegeket figyelemmel kell kísérni a túlérzékenység / allergiás reakciók kialakulására, a tünetek megegyezhetnek az infúzióval kapcsolatos reakciókkal; súlyos anafilaxiás reakciókat figyeltek meg. Ha túlérzékenység (a későbbi infúziók során fokozott reakciókkal) jelentkezik, a trastuzumab-emtansin-kezelést abba kell hagyni.A vérzéses események (beleértve a központi idegrendszert, a légzőszervi és a gyomor-bélrendszeri vérzést) kockázata miatt körültekintően kell eljárni, és további ellenőrzést kell mérlegelni, ha antikoagulánsokkal vagy vérlemezke-gátlókkal együtt alkalmazzák. A trastuzumab-emtansin minden egyes adagjának beadása előtt ajánlott ellenőrizni a vérlemezkeszámot. A thrombocytopeniában (≤ 100 000 / mm3) szenvedő betegeket és az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket (pl. Warfarin, heparin, kis molekulatömegű heparinok) szorosan ellenőrizni kell a trastuzumab-emtansin-kezelés alatt. A trasztuzumab-emtansint a kezelés megkezdése előtt nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a thrombocyta-szám ≤ 100 000 / mm3 volt. A thrombocytopenia súlyosbodása esetén 3. vagy annál magasabb fokozatig (3) a készítményt addig nem szabad alkalmazni, amíg a toxicitás 1. fokozatra nem csökken (≥75 000 / mm3). A trastuzumab-emtansinnal végzett klinikai vizsgálatok során 1. fokú perifériás, főleg szenzoros neuropathia fordult elő. A ≥3 fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokban való részvételből. A 3. vagy 4. fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegek kezelését időszakosan meg kell szakítani, amíg a szövődmény ≤2 fokozatra nem csökken. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a neurotoxicitás jeleire. A biológiai készítmények nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszer kereskedelmi nevét világosan fel kell írni (vagy fel kell tüntetni) a beteg aktájában. A gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták, mivel a disszeminált emlőrák ebben a populációban nem található meg. Nem adható bolus vagy gyors injekció formájában.

Nemkívánatos tevékenység

Nagyon gyakori: húgyúti fertőzés, thrombocytopenia, vérszegénység, hypokalaemia, álmatlanság, perifériás neuropathia, fejfájás, vérzés, orrvérzés, köhögés, dyspnoe, stomatitis, hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, szájszárazság, hasi fájdalom , kiütés, mozgásszervi fájdalom, arthralgia, myalgia, fáradtság, láz, aszténia, hidegrázás, a transzaminázok növekedése. Gyakori: neutropenia, leukopenia, túlérzékenység, szédülés, dysgeusia, memóriazavar, száraz szem szindróma, kötőhártya-gyulladás, látászavarok, fokozott könnyezés, bal kamrai diszfunkció, magas vérnyomás, dyspepsia, ínyvérzés, bőrviszketés, alopecia, körömbetegség , tenyér-plantáris eritrodiszesztézia, csalánkiütés, perifériás ödéma, az alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése, az infúzióval kapcsolatos reakciók (bőrpír, hidegrázás, láz, dyspnoe, alacsony vérnyomás, zihálás, hörgőgörcs, tachycardia). Nem gyakori: tüdőgyulladás (ILD), hepatotoxicitás, májelégtelenség, noduláris regeneratív hipertrófia, portális hipertónia, extravazáció az injekció beadásának helyén (erythema, érzékenység, bőrirritáció, fájdalom vagy duzzanat). Ezenkívül hiperbilirubinémiát figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázszintek emelkedése (1–4. Fokozat) a trastuzumab-emtansinnal végzett kezelés során fordult elő, és általában átmeneti volt. A transzaminázok emelkedése leggyakrabban átmeneti volt, és az adagolás után a 8. napon volt a csúcs. Ezt követően a toxicitás 1. fokozatra csökkent, vagy a következő ciklus előtt megszűnt. Kumulatív hatás is volt (az 1-2. Fokozatú ALT / AST emelkedésben szenvedő betegek százaléka a következő ciklusokkal nőtt). A megemelkedett transzaminázszintű betegeknél a betegek többségénél a trastuzumab-emtansin utolsó adagját követő 30 napon belül az 1. fokozatú toxicitás csökkenése vagy gyógyulása tapasztalható. A bal kamrai diszfunkciót a klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek 2,2% -ánál találták. A legtöbb esetben az 1. vagy 2. fokozatú LVEF csökkenés tünetmentes volt. A 3. vagy 4. fokozatú toxicitást a betegek 0,4% -ánál figyelték meg, általában a kezelés kezdeti ciklusaiban (1–2). A vérzéses események (≥3. Fokozat) súlyos epizódjait az összes beteg 2,2% -ánál jelentették. A klinikai vizsgálatokban a betegek 24,9% -ánál fordult elő thrombocytopenia, és ez volt a leggyakoribb mellékhatás, amely a kezelés abbahagyásához vezetett. Klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia előfordulása és súlyossága magasabb volt az ázsiai betegeknél. Néhány beteget, akiknél ezek a szövődmények kialakultak, antikoagulációval is kezelték. Végzetes vérzési epizódok és súlyos vérzési szövődmények voltak, beleértve a központi idegrendszeri vérzést is. A betegek 5,3% -ánál pozitív volt az anti-trastuzumab-emtansin-antitest jelenléte.

Terhesség és szoptatás

A trastuzumab-emtansin terhes nőknél történő alkalmazása nem ajánlott. Terhesség előtt a nőket tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Azonban a teherbe eső betegeknek azonnal kapcsolatba kell lépniük orvosával. Ha egy terhes nőt trastuzumab-emtansinnal kezelnek, akkor egy multidiszciplináris csoport szoros monitorozása ajánlott. A trasztuzumab magzati károsodást vagy halált okozhat, ha terhes nőnek adják be. A készítményrel kezelt terhes nők gyermekeinél oligohidramnion esetekről számoltak be, amelyek közül néhány halálos tüdőhipopláziához vezetett. A DM1, a trasztuzumab-emtansin citotoxikus összetevője, teratogén és potenciálisan embriotoxikus lehet. A nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást, mielőtt megkezdenék a trasztuzumab-emtansin terápiát. A betegek a kezelés abbahagyása után 7 hónappal kezdhetik meg a szoptatást. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a gyógyszeres kezelés alatt és a trasztuzumab-emtansin utolsó adagját követő 7 hónapon keresztül. A férfiaknak vagy női partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszereket is alkalmazniuk kell.

Hozzászólások

Az infúzióval kapcsolatos reakciókban szenvedő betegek addig nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg ezek a tünetek nem oldódnak. Alapján készített információk SPC 2017.07.13. A jelenlegi összefoglaló a www.roche.pl oldalon érhető el.

Interakciók

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro metabolizmus vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a DM1-et elsősorban a CYP3A4 enzim, kisebb mértékben a CYP3A5 metabolizálja. Kerülni kell a CYP3A4 erős gátlóinak (pl. Ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicin és vorikonazol) egyidejű alkalmazását, mivel ez növelheti a DM1 szintjét és a toxicitást. Fontolóra kell venni egy olyan alternatív készítményt, amely nem, vagy csak kis mértékben gátolja a CYP3A4-et. Ha nem lehet elkerülni az erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazását, és ha lehetséges, fontolja meg a trasztuzumab-emtansin késleltetését mindaddig, amíg a CYP3A4 inhibitorok ki nem ürülnek a keringésből (kb. 3 inhibitor felezési ideje). Ha azonban egyidejűleg erős CYP3A4-gátlót alkalmaznak, és a trastuzumab-emtansin-kezelést nem lehet késleltetni, ilyen esetekben a beteget gondosan ellenőrizni kell a káros hatások szempontjából.

A készítmény a következő anyagot tartalmazza: Trastuzumab emtansine