Xalkori

Akció

Az ALK tirozin-kináz receptor (RTK) és onkogén variánsainak szelektív kis molekulájú inhibitora (azaz ALK-fúzió és kiválasztott ALK-mutációk) és a hepatocita növekedési faktor receptor RTK-gátlója. A krizotinib koncentrációfüggő gátlást mutat az ALK és c-Met kináz aktivitásban biokémiai vizsgálatokban, és sejttesztekben gátolja a foszforilációt és a modulált kináz-függő fenotípusokat. A crizotinib erőteljes és szelektív növekedést gátló aktivitást és apoptózist váltott ki az ALK fúziós típusú események (beleértve az EML4-ALK és NPM-ALK) vagy az ALK vagy MET gén lokuszának amplifikációja által érintett tumorsejtvonalakban. A crizotinib tumorellenes hatékonyságot mutatott, beleértve a jelentős citoruktív tumorellenes aktivitást is, egerekben az ALK fúziós fehérjét expresszáló xenograft tumorok után. A crizotinib daganatellenes hatékonysága dózisfüggő volt, és korrelált az ALK fúziós fehérjék (beleértve az EML4-ALK és az NPM-ALK) foszforilációjának farmakodinámiás gátlásával tumorokban in vivo. Egyetlen, szájon át alkalmazott, éhgyomri dózis után a crizotinib felszívódása 4-6 órán belül eléri a csúcskoncentrációt, napi kétszeri adagolással az egyensúlyi állapot 15 napon belül elérhető. A crizotinib abszolút biohasznosulása a becslések szerint 43% volt egyszeri, 250 mg-os orális adag után. 91% -ban kötődik a plazmafehérjékhez. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP3A4 / 5 volt a fő enzim, amely részt vesz a krizotinib metabolikus clearance-ében. A fő metabolikus út az emberben a piperidin gyűrű krizotinib-laktámmá történő oxidációja és O-dealkilezés volt, majd az O-dealkilezett metabolitok 2. fázisú konjugációja. A T0.5 42 óra. A krizotinib beadott dózisának 53% -a, a vizeletben pedig 2,3% -a változatlan.

Adagolás

Orálisan. A betegek kezelésre történő minősítésénél pontos és validált vizsgálatot kell végezni az ALK vagy ROS1 szempontjából. Az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC értékelését olyan laboratóriumokban kell elvégezni, amelyek bizonyított tapasztalattal rendelkeznek az ilyen vizsgálatok során használt speciális technológiában. Felnőttek: 250 mg naponta kétszer, a kezelést a betegség előrehaladásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig kell folytatni. A betegség objektív progressziója után néhány betegnél megfontolható a kezelés meghosszabbítása, de további előnyöket nem igazoltak. Ha kihagy egy adagot, a gyógyszert a lehető leghamarabb be kell venni, kivéve, ha a következő adagig kevesebb, mint 6 óra van. Az adag beállítása. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően szükség lehet a gyógyszer abbahagyására és / vagy az adag csökkentésére. Ha az adag csökkentése szükséges, az adagot napi kétszer 200 mg-ra kell csökkenteni. Ha további dóziscsökkentésre van szükség, azt napi egyszeri 250 mg-ra lehet igazítani, figyelembe véve az egyéni biztonságot és tolerálhatóságot. Hematológiai mellékhatások (a lymphopenia kivételével): 3. fokozat - a gyógyszert fel kell függeszteni ≤2 fokozatig, majd ugyanazzal az adagolási renddel kell folytatni; 4. fokozat - abbahagyja a kezelést ≤2 fokozatra, ebben az esetben váltson vissza 200 mg-ra naponta kétszer, visszaesés esetén pedig hagyja abba a ≤2 fokozatot, ebben az esetben váltson vissza naponta egyszer 250 mg-ra, és tartósan hagyja abba a kezelést ≤2 fokozatnál. 4. fokozatú kiújulás esetén: Nem haematológiai toxicitás esetén: 3. vagy 4. fokozatú ALAT vagy AST emelkedés ≤1 fokozatú teljes bilirubin emelkedéssel. - A kezelést abba kell hagyni, amíg a fokozat ≤1. vagy kiindulási értéket, majd térjen vissza napi kétszer 200 mg-ra; 2., 3. vagy 4. fokozatú ALT vagy AST emelkedés egyidejűleg a 2., 3. vagy 4. fokozatú teljes bilirubinszint emelkedéssel (kolesztázis vagy haemolysis hiányában) - végleg abbahagyja a kezelést; bármilyen fokú tüdőgyulladás (nem összefügg az NSCLC progressziójával, más tüdőbetegséggel, fertőzéssel vagy sugárzási hatással) - ha gyanú merül fel, hagyja abba a kezelést, és ha diagnosztizálják, végleg abbahagyja; 3. fokozatú QTc-megnyúlás - hagyja abba a kezelést ≤1 fokozatig, majd térjen vissza a napi 200 mg-ra; 4. fokozatú QTc-megnyúlás - végleg abbahagyja a kezelést; 2., 3. fokozatú bradycardia - abbahagyja ≤ 1 fokozatig vagy 60-as vagy annál magasabb pulzusszámig, értékelje az egyidejűleg alkalmazott bradycardia-szereket, valamint az antihipertenzív szereket - ha a bradycardia indukálta, abbahagyta vagy módosították az adagot , folytassa a korábban alkalmazott krizotinib dózist, ha a fokozat ≤ 1 vagy a pulzus 60 vagy annál magasabb, és ha a bradycardia okát nem sikerült megállapítani, vagy a gyógyszert nem hagyták abba vagy módosították az adagot, folytassa a krizotinibet csökkentett dózissal. dózis az ≤ 1 fokozat vagy a 60-as vagy annál magasabb pulzus elérése után; 4. fokozatú bradycardia - végleg abbahagyja a kezelést, ha a bradycardia okát nem határozzák meg, melyik az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közül; Ha a bradycardia kiváltó okát azonosítják, és dózisát abbahagyják vagy módosítják dózisát, folytassa a kezelést napi egyszer 250 mg-mal, miután elérte az ≤ 1 fokozatú értéket vagy a 60-as vagy annál magasabb pulzusszámot, gyakori monitorozással; 4. fokú szembetegségek (látásvesztés) - hagyja abba a kezelést. Speciális betegcsoportok. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél vagy időseknél a krizotinib kezdő adagjának módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos májkárosodásban az ajánlott kezdő adag naponta kétszer 200 mg. Súlyosan csökkent májfunkciójú betegeknél az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 250 mg. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, peritonealis dialízist vagy hemodialízist nem igénylő betegeknél a szájon át bevett crizotinib kezdő adagját napi egyszer 250 mg-ra kell csökkenteni. Legalább 4 hetes kezelés után az adag napi kétszer 200 mg-ra emelhető, az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően. A gyógyszer adható étellel vagy anélkül. Sapkák. ne törje össze, ne oldja fel és ne nyissa ki.

Jelzések

ALK-pozitív felnőtt betegek elsődleges kezelése (az anaplasztikus lymphoma kináz gén jelenlegi átrendeződésével) nem kissejtes tüdőrákban (ALK-pozitív NSCLC).Korábban kezelt ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelése. ROS1 pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelése.

Óvintézkedések

Klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1% -ánál jelentettek kábítószer által kiváltott, halálhoz vezető hepatotoxicitást, valamint az ALT egyidejű emelkedését az ULN 3-szorosára (a normál felső határértéke) meghaladóra és a teljes bilirubin szintjét 2-szeresére, alkalikus foszfatáz aktivitás. A 3. és 4. fokozatú laboratóriumi paraméterek növekedése általában tünetmentes volt, és a gyógyszer abbahagyása után megszűnt. Az aminotranszferázok emelkedése általában a kezelés első 2 hónapjában jelentkezett. Májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A májfunkciós teszteket el kell végezni, beleértve az ALT, az AST és a teljes bilirubin méréseket havonta kétszer a kezelés első 2 hónapjában, majd ezt követően havonta és klinikailag indokolt esetben, a 2. fokozatú emelkedéseknél gyakrabban kell vizsgálni. 3. és 4. A klinikai vizsgálatok során a betegek 1% -ánál a betegek 1% -ánál súlyos, életveszélyes vagy végzetes tüdőgyulladás alakult ki. A betegeket ellenőrizni kell a tüdőgyulladásra utaló légúti tünetek kialakulása szempontjából. Tüdőgyulladás gyanúja esetén a kezelést fel kell függeszteni. A tüdőgyulladás egyéb okait ki kell zárni, és a kezeléssel összefüggő tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél a kezelést véglegesen le kell állítani. Ezenkívül megfigyelték a QTc-intervallum meghosszabbodását, ami a kamrai tachyarrhythmia (pl. Torsade de pointes) vagy hirtelen halál fokozott kockázatához vezethet. A QTc-megnyúlás kockázata nagyobb lehet egyidejűleg antiaritmiás szereket szedő betegeknél, valamint szívbetegségben, bradycardiaban vagy elektrolit-rendellenességekben (pl. Hasmenés és hányás miatt másodlagos) szenvedő betegeknél; ezeknél a betegeknél körültekintően kell eljárni, és a kezelés során mérlegelni kell az elektrokardiogramok és az elektrolitok időszakos ellenőrzését. Ha lehetséges, kerülni kell a crizotinib egyidejű alkalmazását a pulzusszámot lassító más gyógyszerekkel (pl. Béta-blokkolók, a dihidropiridintől eltérő kalciumcsatorna-blokkolók, például verapamil és diltiazem, klonidin, digoxin), amennyiben lehetséges, a tüneti bradycardia fokozott kockázata miatt. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. A tüneti bradycardia kialakulásában szenvedő betegek kezelési ajánlásait lásd Adagolás. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű mellékhatásokról, például szívelégtelenségről számoltak be. A krizotinibet kapó, már meglévő szívbetegségekkel rendelkező és anélkül szenvedő betegeket monitorozni kell a szívelégtelenség jelei és tünetei (dyspnoe, ödéma, folyadékretenció miatti gyors súlygyarapodás) szempontjából. Ha ilyen tüneteket észlelnek, mérlegelni kell a kezelés ideiglenes leállítását, az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását. A neutropenia és a leukopenia gyakori esetei miatt a betegeket vérvizsgálattal és kenetet kell követni a klinikailag indokolt esetben, és gyakoribb vizsgálatokra van szükség 3. vagy 4. fokozatú rendellenességek, láz vagy fertőzés esetén. A crizotinib forgalomba hozatalát követően tapasztalatok szerint végzetes kimenetelű GI perforációról számoltak be. A gyógyszert körültekintően kell alkalmazni a gyomor-bélrendszeri perforáció kockázatának kitett betegeknél (pl. Kórelőzményben szerepel a divertikulitisz, a gasztrointesztinális metasztázisok, a gyomor-bélrendszeri perforáció ismert kockázatával járó gyógyszerek egyidejű kezelése). A crizotinib-kezelést abba kell hagyni, ha emésztőrendszeri perforáció alakul ki. A vesefunkció monitorozása javasolt a betegeknél a crizotinib-kezelés kezdetén és alatt. Különösen körültekintően kell eljárni kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél vagy kórtörténetében vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek nincs szükségük peritonealis dialízisre vagy hemodialízisre, a krizotinib adagját módosítani kell. Tartós vagy súlyosbodó látászavarok esetén szemészeti konzultációt kell fontolóra venni. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre azokról a betegekről, akiknél ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-t diagnosztizáltak, kivéve az adenokarcinómát, beleértve a pikkelyes sejtes karcinómát is.

Nemkívánatos tevékenység

Nagyon gyakori: neutropenia, vérszegénység, leukopenia, csökkent étvágy, neuropathia, dysgeusia, homályos látás, szédülés, bradycardia, hányás, émelygés, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, emelkedett transzaminázszint, kiütés, fáradtság, ödéma. Gyakori: hipofoszfatémia, szívelégtelenség, EKG QT megnyújtása, szinkopé, intersticiális tüdőgyulladás, oesophagitis, dyspepsia, emelkedett lúgos vérfoszfatázszint, veseciszta, emelkedett vér kreatininszint, csökkent vér tesztoszteronszint. Nem gyakori: emésztőrendszeri perforáció, májelégtelenség, akut veseelégtelenség, veseelégtelenség.

Terhesség és szoptatás

Ne használja ezt a gyógyszert terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota kezelést igényel. A gyógyszer terhesség alatt károsíthatja a születendő gyermeket. Állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak. A terhes nőket vagy a krizotinib-kezelés ideje alatt teherbe eső nőket, valamint a partnereik szedése alatt terhes férfiakat tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyről. Nem ismert, hogy a krizotinib és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe - a gyógyszer szedése során kerülni kell a szoptatást. A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy kerüljék a teherbe esést a gyógyszer szedése alatt. Megfelelő fogamzásgátló intézkedéseket kell alkalmazni a terápia alatt és a kezelés abbahagyását követően legalább 90 napig. Termékenység. A gyógyszer károsíthatja a férfiak és a nők termékenységét. A kezelés előtt a férfiaknak és a nőknek is tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzéséről.

Interakciók

A krizotinib együttadása erős CYP3A inhibitorokkal növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját; Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók (néhány proteáz-gátló, például atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir és néhány azol gombaellenes szer, például itrakonazol, ketokonazol és vorikonazol, valamint néhány makrolid, pl. Klaritromicin, teloleitromicin és trole) alkalmazását. A grapefruit és a grapefruitlé szintén növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját, ezért kerülni kell őket. Ezenkívül a CYP3A inhibitorok hatása a krizotinib egyensúlyi állapotban való expozíciójára nem bizonyított. A krizotinib együttadása erős CYP3A induktorokkal csökkentheti a krizotinib plazmakoncentrációját; Kerülni kell az erős CYP3A-induktorok, köztük a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifabutin, a rifampicin és az orbáncfű egyidejű alkalmazását. Ezenkívül a CYP3A-induktorok egyensúlyi állapotban kifejtett hatását a krizotinib expozícióra nem igazolták. Kerülni kell a crizotinib és keskeny terápiás indexű CYP3A szubsztrátok együttes alkalmazását, ideértve az alfentanilt, a ciszapridot, a ciklosporint, az ergotamin származékokat, a fentanilt, a pimozidot, a kinidint, a szirolimust és a takrolimuszt; Ha kombinációs kezelésre van szükség, szoros klinikai megfigyelést kell végezni. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a krizotinib gátolja a CYP2B6-ot, ezért a krizotinib növelheti a CYP2B6 által metabolizált (pl. Bupropion, efavirenz) által metabolizált készítmények plazmakoncentrációját. Humán hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a krizotinib enzimeket indukálhat, amelyeket a pregnán X receptor (PXR) és a konstitutív androsztán receptor (CAR) szabályoz. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Nem észleltek azonban in vivo indukciót, amikor a krizotinibet a CYP3A4 kutatási szubsztrát midazolámmal együtt alkalmazták. Óvatosan kell eljárni, ha a krizotinibet olyan szerekkel adják be, amelyeket elsősorban ezek az enzimek metabolizálnak. Érdemes megjegyezni, hogy az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatékonysága megváltozhat. A krizotinib UGT-re, különösen az UGT1A1-re gyakorolt gátló hatását nem igazolták; Óvatosan kell eljárni, ha a krizotinibet UGT szubsztrátokkal, például paracetamollal, morfinnal vagy irinotekánnal együtt adják. In vitro vizsgálatok alapján a crizotinib várhatóan gátolja a bél P-gp-jét, ezért a crizotinib P-gp szubsztrátként szolgáló készítményekkel (pl. Digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) történő alkalmazása fokozhatja terápiás hatásukat és mellékhatásokat váltanak ki; Szoros klinikai monitorozás ajánlott, ha a krizotinibet együtt adják ezekhez a gyógyszerekhez. A klinikai vizsgálatok során a QT-megnyúlást figyelték meg a krizotinibnél; a crizotinib egyidejű alkalmazása a QT-intervallum meghosszabbítására ismert gyógyszerekkel vagy torsade de pointes-t kiváltó gyógyszerekkel (pl. IA osztály vagy III. osztályú antiarrhythmikumok (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid) (ibutilid], metadon, ciszaprid, moxifloxacin, neuroleptikumok stb.); ezekkel a gyógyszerekkel kombinált terápia esetén ellenőrizni kell a QT-intervallumot. Klinikai vizsgálatokban bradycardiáról számoltak be, ezért bradycardiáról számoltak be, amikor a crizotinibet szívlassító szerrel (pl. Kalciumcsatorna-blokkolók, kivéve dihidropiridin-származékok, például verapamil és diltiazem, béta-blokkolók, klonidin, guanfacin, digoxin, meflokvin inhibitorok) együtt alkalmazzák. ), a bradycardia kockázata miatt körültekintően kell eljárni.

A készítmény a következő anyagot tartalmazza: krizotinib